INDAPI部分研發(fā)流程

1、IND （API部分）研發(fā)流程小試工藝研究一.工藝路線的開發(fā)階段（一）:工藝路線的選擇質(zhì)量源于設(shè)計，不同的工藝路線導(dǎo)致API的雜質(zhì)譜會有較大的區(qū)別。故在工藝路線開發(fā)階段，需要對路線全面的工藝分析（反應(yīng)條件是否苛刻，是否用到有毒物料）。對不同的工藝路線，分析每個反應(yīng)步驟的反應(yīng)機(jī)理，后處理方案等，對工藝路線的雜質(zhì)譜有一個大致的判斷。綜合分析，確定擬開發(fā) 的工藝路線。然后，根據(jù)注冊申報指導(dǎo)原則要求，確定工藝路線的起始原料，并結(jié)合文獻(xiàn)設(shè)計關(guān)鍵起 始原料對API質(zhì)量影響的控制策略。（二）:工藝路線摸索（打通工藝階段）1 :反應(yīng)設(shè)計工欲善其事，必先利其器。在開始工藝摸索之前，我們要比較全面的了解原料，試劑

2、，溶 齊h催化劑及各中間體的物理化學(xué)性質(zhì)。例如：化合物的溶解度，為選擇適宜的反應(yīng)介提供了 參考；根據(jù)化合物的化學(xué)性質(zhì)，結(jié)合反應(yīng)的機(jī)理，我們可以在理論上分析反應(yīng)過程中的物料平衡，副反應(yīng)。對副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物-雜質(zhì)，做到心中有數(shù)，為后處理設(shè)計提供思路和依據(jù)。2:后處理設(shè)計后處理的目的：一般原則就是盡可能的得到純度較高的主產(chǎn)物。一個好的后處理方法，能 使主產(chǎn)物和副產(chǎn)物、雜質(zhì)有效的分離。后處理設(shè)計的關(guān)鍵是利用主產(chǎn)物與副產(chǎn)物、雜質(zhì)之間的 物理化學(xué)性質(zhì)差異，分離純化得到較高純度的主產(chǎn)物。中間體的純度，直接影響API的質(zhì)量（含量、有關(guān)物質(zhì)、溶殘、重金屬以及熾灼殘渣等）。3:在打通工藝階段，我們還需要完成以下

3、的研究工作。（1）分析部門開發(fā)初步的分析方法。（2）工藝雜質(zhì)研究除了中間體、降解雜質(zhì)，工藝雜質(zhì)往往是 雜質(zhì)研究中的重中之重。 合成部門在此階段， 通過實(shí)驗，發(fā)現(xiàn)主要的工藝雜質(zhì)。并結(jié)合文獻(xiàn)，實(shí)驗數(shù)據(jù)，分析判斷產(chǎn)生主要工藝雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。判斷關(guān)鍵的工藝雜質(zhì)，經(jīng)驗告訴我們：關(guān)注HPLC上主峰之后的雜質(zhì)。 HPLC上主峰之前的雜質(zhì)，通過重結(jié)晶的方式，都比較容易的有效 除去；而主峰之后的一些雜質(zhì)，很難通過重結(jié)晶的方式有效的除去。那些物理化學(xué)性 質(zhì)與API相似相近的雜質(zhì)，往往很難通過重結(jié)晶方式有效除去，對于這種情況，我們 需要往前追溯其雜質(zhì)，弄清楚該雜質(zhì)的來源及衍化。同時，對于關(guān)鍵工藝雜

4、質(zhì)，我們 需要通過合成或者分離純化手段（制備HPLC）,拿到樣品，通過結(jié)構(gòu)確證明確其結(jié)構(gòu)，并推斷其物理化學(xué)性質(zhì)，找出與API之間的性質(zhì)差異，為雜質(zhì)控制提供思路和方案。工藝雜質(zhì)的來源及 API質(zhì)量風(fēng)險評價雜質(zhì)來源質(zhì)量風(fēng)險雜質(zhì)控制措施a未反應(yīng)完或殘留的原 料中間體高反應(yīng)優(yōu)化、后處理優(yōu)化、 重結(jié)晶等b反應(yīng)的副反應(yīng)高反應(yīng)優(yōu)化、后處理優(yōu)化、 重結(jié)晶等c原料中間體中的雜質(zhì) 與另一原料中間體反 應(yīng)較高控制原料中間體中的參與反應(yīng)的雜質(zhì)d原料中間體中的雜質(zhì) 與另一原料中間體中 的雜質(zhì)反應(yīng)低重結(jié)晶e原料中間體中的雜質(zhì) 未發(fā)生任何化學(xué)反應(yīng)低重結(jié)晶（3）打通工藝的樣品與小試三批驗證的樣品相比：由于工藝路線一般不存在重

5、大的改變，因此樣品的雜質(zhì)譜應(yīng)該基本一致，唯一的差別在于雜質(zhì)水平的高低。故個人認(rèn)為，打 通工藝的樣品還可用于以下的研究。1 :鹽型的研究2 :晶型的研究對于me-too創(chuàng)新藥來說，可根據(jù)陽性藥的藥理毒理文獻(xiàn)資料，判斷IND吸收過程的限速步驟。難溶性藥物的溶出是吸收過程中的決速步驟，因此API的晶型直接影響著藥物的溶出和在生物體體內(nèi)的吸收。一般來說，API晶型的溶解度順序是：無定型亞穩(wěn)晶型穩(wěn)定晶型。晶型研究的一般內(nèi)容：晶型的摸索77晶體的熔點(diǎn)、溶解度、粒度等；晶型的穩(wěn) 定性研究，影響因素條件下，考察晶型的穩(wěn)定性；擬定晶型的轉(zhuǎn)晶研究77擬定動 物試驗、臨床試驗用或擬上市 API晶型77擬定晶型的工藝

6、研究：攪拌方法，靜置、攪拌結(jié)晶方式（自然、冷卻、晶種）干燥工藝（水份標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)晶水的判斷一TGDSC單晶培養(yǎng)，干燥方式，干燥溫度）制劑工藝模擬 77建立擬定晶型的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（熔點(diǎn)、溶解性、粒度；3 :影響因素預(yù)試驗-降解雜質(zhì)的研究分析部門可用打通工藝的樣品進(jìn)行影響因素預(yù)試驗。（研磨、濕法制粒、壓片等）IR、X-ray、DSC TG）。完善分析方法；二.工藝路線的優(yōu)化工藝路線優(yōu)化主要內(nèi)容: 工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟對這部分研究包括：1.2.3.4.合成部開始降解雜質(zhì)研究（降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證、在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備）。摸索路線的最佳工藝條件，關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵工藝步驟以及關(guān)鍵 API的

7、質(zhì)量風(fēng)險評估。在不產(chǎn)生雜質(zhì)的條件下盡量合并反應(yīng)步驟。在不影響收率和質(zhì)量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。 盡量避免采用 無水、無氧、易爆炸、易中毒 工藝。盡量避免采用價格昂貴的原輔料 ，避免高污染的工藝。 盡量對原輔料回收套用。對溫度，壓力，反應(yīng)介質(zhì)及其他參數(shù)挑戰(zhàn)性試驗。 結(jié)晶工藝的優(yōu)化。5.6.7.在工藝優(yōu)化階段后期，確定各步反應(yīng)的工藝步驟和工藝條件，并在確定的工藝步驟和工藝參 數(shù)下，小試生產(chǎn)一批。分析部門可用改進(jìn)后的分析方法對小試樣品預(yù)全檢；如有超標(biāo)項目，分析 原因，追溯工藝進(jìn)一步優(yōu)化，直到合格樣品。合成部門用合格的樣品制備精制對照品。另外還需完成中間體對照品（結(jié)構(gòu)確證圖譜），雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品

8、（工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)）。合成部門將中間體對照品、雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品、 API精制對照品提供給分析部門，然后分析部門開始準(zhǔn)備 API質(zhì)量研究。三.小試工藝驗證工藝優(yōu)化完成之后，進(jìn)入小試工藝驗證階段。分析部門對原輔料、中間體及中間體控制的分析方法進(jìn)行初步驗證，并起草中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn) （試行）；分析部門對API分析方法進(jìn)行初步驗證，并起草成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；分析部門對三批小試實(shí)施全檢，并開具檢驗報告單。制劑 部門，開始制劑工藝小試研究。中試工藝研究.中試工藝研究1. 中試研究準(zhǔn)備階段（1）合成部起草，中試生產(chǎn)工藝規(guī)程（試行）、崗位操作規(guī)程（試行）、批生產(chǎn)記錄（試行）和 中試設(shè)備清潔方案（試行）。（2）

9、分析部起草批檢驗記錄（試行）。2. 中試研究實(shí)施階段中試車間連續(xù)生產(chǎn)1-3批次，分析部驗證并修訂原輔料、 中間體及中間體控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；修訂成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）；修訂批檢驗記錄；初步進(jìn)行穩(wěn)定性研究，確定包裝材料 和包裝規(guī)格。二.中試工藝驗證1. 中試驗證準(zhǔn)備階段（1）合成部起草中試工藝驗證方案，工藝規(guī)程，崗位操作SOP,崗位操作記錄，批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄。聯(lián)合設(shè)備部起草潔凈區(qū)的空氣凈化系統(tǒng)驗證方案，工藝用水系統(tǒng)驗證方案和生 產(chǎn)設(shè)備驗證方案。中試車間實(shí)施生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證，制定生產(chǎn)設(shè)備清潔操作規(guī)程。（2）分析部分析部實(shí)施生產(chǎn)設(shè)備清潔檢測方法學(xué)驗證，起草正式穩(wěn)定性試驗方案。2. 中試驗證實(shí)

10、施階段中試驗證三批，分析部對成品全檢，開始正式穩(wěn)定性試驗考察，制劑部門開始制劑中 試研究工作。IND （API部分）研發(fā)流程圖小 試 工流程研究工作合成分析-藝 研 究 階 段工 -藝 路 線 開 發(fā)小 試 工 -藝 優(yōu) 化小 試 工 -藝 驗 證工藝路線選擇工藝路線摸索樣品 工藝路線研究（包括 工藝雜質(zhì)的研究） 鹽型研究 晶型研究 起始原料的方法學(xué)研究 分析方法的開發(fā) 影響因素預(yù)試驗-降解 雜質(zhì)的研究工藝步驟，工藝參數(shù)準(zhǔn)備開始質(zhì)量研究優(yōu)化，完成質(zhì)量風(fēng)險評估工藝雜質(zhì)的分離制工藝優(yōu)化備（工藝雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）降解雜質(zhì)的分離制備（降解雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品）中間體對照品樣品API精制對照品實(shí)施三批小試驗證分析方法學(xué)驗證原輔料，中間體，中間體控制，成品質(zhì)量的初步驗證三批小試驗證起早質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試行）樣品三批小試全檢研究工作流程合成分析-藝 研 究 階 段中 試 工 -藝 研 究中 試 工 藝 驗 證中試工藝研究準(zhǔn)備中試研究實(shí)施樣品中試驗證準(zhǔn)備三批中試驗證樣品起草工藝規(guī)程（試 行），崗位操作規(guī)程（試 行），批生產(chǎn)記錄（試 行）11中試生產(chǎn)1-3批12修訂工藝規(guī)程（試 行），崗位操作規(guī)程（試 行），批生產(chǎn)記錄（試 行），并起草批包裝記 錄1