FDA 認(rèn)證 對(duì)原料藥合成路線長(zhǎng)短的一些考慮

1、對(duì)原料藥合成路線長(zhǎng)短的一些考慮審評(píng)四部 黃曉龍20070704近年來(lái)，隨著對(duì)原料藥生產(chǎn)廠實(shí)施GMP認(rèn)證以及法規(guī)對(duì)生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝一致性的要求，各方面對(duì)原料藥的生產(chǎn)與質(zhì)量要求越來(lái)越嚴(yán)。而另一方面，國(guó)內(nèi)各種小型化工廠或公司看準(zhǔn)時(shí)機(jī)紛紛生產(chǎn)一些與原料藥合成相關(guān)的中間體或原料藥粗品，銷售給原料藥生產(chǎn)廠。因此，部分原料藥生產(chǎn)廠為降低GMP管理與生產(chǎn)的成本，改用外購(gòu)中間體甚至是原料藥粗品作為起始原料，縮短合成路線的事情時(shí)有發(fā)生。具體有以下一些情況：1）將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營(yíng)企業(yè)，由聯(lián)營(yíng)企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過(guò)精制或一兩步反應(yīng)制得成品；2）購(gòu)買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)

2、的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；3）委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。對(duì)此類情況，究竟應(yīng)當(dāng)如何考慮？下面僅從技術(shù)的角度談幾點(diǎn)個(gè)人看法，以供有關(guān)各方在決策時(shí)參考。首先，我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到：對(duì)藥品質(zhì)量的管理與控制不能僅停留在對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量檢測(cè)上，而需要對(duì)藥品的生產(chǎn)、流通等各環(huán)節(jié)進(jìn)行全程的監(jiān)管，才能有效地保證患者能用上質(zhì)量可控的藥品。這也是國(guó)內(nèi)外對(duì)藥品實(shí)行GMP、GSP等管理的主要原因。對(duì)于原料藥的管理也同樣如此，原料藥生產(chǎn)廠只有切實(shí)按照GMP的要求組織對(duì)原料藥的生產(chǎn)，才可能得到質(zhì)量穩(wěn)定可控的原料藥，這也是原料藥不同于一般化工產(chǎn)品的關(guān)鍵所在。其次，按照GM

3、P的要求生產(chǎn)出來(lái)的藥用中間體或粗品，其各方面（如生產(chǎn)環(huán)境、對(duì)有毒溶劑與試劑的使用、藥檢部門的有效監(jiān)管等）的要求與一般的化工產(chǎn)品有著本質(zhì)的區(qū)別，質(zhì)量也更有保證，不會(huì)摻雜對(duì)身體有害的雜質(zhì)。其三， 原料藥生產(chǎn)廠很難準(zhǔn)確了解外購(gòu)的中間體或粗品的生產(chǎn)過(guò)程，對(duì)其中可能含有的工藝雜質(zhì)與殘留溶劑難以把握，這樣就導(dǎo)致在后續(xù)的工藝過(guò)程中很難采取針對(duì)性的措施加以純化，并在原料藥的質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行分析與控制，從而給藥品的安全性帶來(lái)隱患。并且這些中間體或粗品的生產(chǎn)廠在今后的生產(chǎn)過(guò)程中，很可能會(huì)對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更，如不及時(shí)告知原料藥生產(chǎn)廠，則很難對(duì)此種變更可能對(duì)質(zhì)量的影響進(jìn)行及時(shí)有效的研究與控制，從而影響原料藥的質(zhì)量

4、。其四，從合成工藝本身來(lái)說(shuō)，每一步化學(xué)反應(yīng)結(jié)束后，一般會(huì)根據(jù)反應(yīng)的實(shí)際情況，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物作針對(duì)性的分離純化，然后再進(jìn)行下一步反應(yīng)。如果外購(gòu)的中間體或粗品并不是嚴(yán)格按照藥品GMP的要求進(jìn)行生產(chǎn)與質(zhì)量控制，要想在后續(xù)短短的幾步工藝中對(duì)所有的雜質(zhì)進(jìn)行純化是很困難的，更何況對(duì)雜質(zhì)的概況一無(wú)所知時(shí)就更是如此。最后，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的各雜質(zhì)（包括有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)與溶劑殘留量等）檢查項(xiàng)都是根據(jù)具體的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量研究結(jié)果確定的，如果外購(gòu)中間體或粗品的生產(chǎn)工藝發(fā)生了改變，而原料藥廠又不能及時(shí)準(zhǔn)確地獲知有關(guān)信息的話，現(xiàn)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就很可能檢測(cè)不出新引入的工藝雜質(zhì)。正是基于以上一些考慮，國(guó)外藥政管理當(dāng)局在審評(píng)原料藥的

5、制備工藝資料時(shí)，均對(duì)其合成路線的長(zhǎng)短有所要求。例如，F(xiàn)DA要求合成原料藥的反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為三步。歐盟要求至少有一步化學(xué)反應(yīng)（不包括成鹽或精制）是在申報(bào)的企業(yè)生產(chǎn)，并且要在起始原料中確定一個(gè)關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。一般而言，合成原料藥的制備工藝應(yīng)該從該藥品的主結(jié)構(gòu)開始形成之前的原料開始申報(bào)。因此，建議我國(guó)的原料藥申報(bào)企業(yè)在確定申報(bào)合成路線的長(zhǎng)短時(shí)應(yīng)首先考慮對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。盡量使用工藝成熟、質(zhì)量有保證的起始原料。并在本企業(yè)進(jìn)行三步以上的化學(xué)反應(yīng)，以保證有足夠的工藝步驟針對(duì)性地對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離、純化。對(duì)外購(gòu)的起始原料和中間體，應(yīng)在詳細(xì)了解其制備工藝的基礎(chǔ)上，進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，對(duì)工藝涉及的有關(guān)物質(zhì)及殘留溶劑做必要的控制，結(jié)合后續(xù)工藝要求制定可行的外購(gòu)起始原料和中間體的質(zhì)量要求。另外，為保證外購(gòu)起始原料和中間體的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量的穩(wěn)定，應(yīng)與外購(gòu)起始原料和中間體的生產(chǎn)廠建立可靠的信息共享機(jī)制，