核因子κB的結(jié)構(gòu)和功能與內(nèi)毒素介導(dǎo)的肝損傷的關(guān)系

1、核因子B的結(jié)構(gòu)和功能與內(nèi)毒素介導(dǎo)的肝損傷的關(guān)系         11-01-25 13:07:00     作者：孫文沖, 裴凌    編輯：studa20【摘要】  核因子kappa B(NF-B)是近年來(lái)研究極為廣泛的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在細(xì)胞炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡等過(guò)程中起著舉足輕重的作用。NF-B參與多種細(xì)胞因子及急性期反應(yīng)蛋白轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控，在免疫和炎性疾病的啟動(dòng)中起重要作用。NF-B在肝細(xì)胞有廣泛的表達(dá)，調(diào)控

2、的基因可編碼多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從基因水平參與肝組織炎癥反應(yīng)。筆者就近年來(lái)的研究對(duì)NF-B生物學(xué)特性作一回顧，并對(duì)NF-B的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、其與肝組織炎癥的關(guān)系、現(xiàn)有抑制NF-B激活的藥物和措施等作一綜述。 【關(guān)鍵詞】  核因子B;肝臟;內(nèi)毒素;炎性反應(yīng)Abstract Nuclear factor kappa B(NF-B), an important transcription factor,has always been the focus for these years.It plays a pivotal role in inflammatory responses,immu

3、ne reaction and cell apoptosis. As a proinflammatory transcription factor，NF-B may trigger upregulation of cytokines and adhesion molecules，thereby initiating inflammatory responses.In addition to the roles on controllinggenes, NF-B also has been suggested to play an essential role during the acute

4、phase of liver injury.This review presents the recent research progression of NF-B structure and function,furthermore,inhibitor and cotranscription factors of NF-B together with the interaction between NF-B. Study of NF-B will be good for investigating the mechanism of inflammation and finding an ef

5、fective means to protect liver.Key words NF-B;liver;endotoxin; inflammatory reaction核因子kappa B(nuclear factor kappa B，NF-B)是1986年由Sen和Baltimore 發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是小鼠B淋巴細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)能與免疫球蛋白輕鏈增強(qiáng)子B位點(diǎn)特異結(jié)合的核蛋白因子，而該增強(qiáng)子調(diào)控Ig kappa輕鏈基因表達(dá)1。由于它具有明顯的B細(xì)胞特異性，當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是一種組織特異性的轉(zhuǎn)錄因子。實(shí)驗(yàn)還證明NF-B是kappa輕鏈增強(qiáng)子活性維持的必需因子?，F(xiàn)在，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為它是廣泛存在于各種類(lèi)型細(xì)胞

6、中的核轉(zhuǎn)錄因子。作為一種快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子，NF-B通過(guò)參與多種細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子、粘附因子、氧化應(yīng)激相關(guān)酶等基因的表達(dá)，在免疫和炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞分化、應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。1 NF-B的分子生物學(xué)特性及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1.1 NF-B/Rel家族 NF-B是一種具有轉(zhuǎn)錄激活功能的蛋白質(zhì)，是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Rel蛋白家族的成員，包括5種:Rel-A(p65)、RelB、C-Rel、NF-B1 (p105/p50)和NF-B2 (p100/p52),它們具有高度的同源性，編碼的蛋白與抑制因子IB結(jié)合并相互作用。Rel 家族的許多成員都可與其他Rel 蛋白聚合成同型二聚體或

7、異型二聚體，以形成具有序列特異性的DNA 誘導(dǎo)活性核因子以調(diào)節(jié)不同靶基因的轉(zhuǎn)錄。雖然不是所有的組合都能形成，而且不是所有組合都具有生理相關(guān)性，但還是發(fā)現(xiàn)了一些具有轉(zhuǎn)錄活性的kappa B二聚體，它們是relB/P50、relB/P52、P65/P50、P65/P65 和P65/c-Rel，另有可能包括P50/P502,3。NF-B二聚體的組成決定了其位點(diǎn)識(shí)別的特異性，即決定它與不同DNA序列結(jié)合的能力。通常所指的NF-B 是由p65和p50組成的異源二聚體(p65/p50)，它是NF-B/Rel家族成員所形成的二聚體中最常見(jiàn)的一種，也是含量最豐富的一種，幾乎存在于所有細(xì)胞中。NF-B/Rel家

8、族成員肽鏈N末端均含一段由約300個(gè)氨基酸殘基組成的高度保守的Rel同源域(Rel-homology domain,RHD),其中含DNA結(jié)合功能域、二聚體化功能域及核定位信號(hào)(nuclear localization signal,NLS)，分別具有與DNA序列上的B基序(B motif)結(jié)合、與同源或異源亞基形成二聚體、與NF-B抑制蛋白(inhibitor-binding，IB)家族成員結(jié)合的功能。而其羧基末端(C端)有顯著的差異，據(jù)此可將Rel蛋白質(zhì)分為兩類(lèi)：一類(lèi)含有錨蛋白(ankyrin)重復(fù)序列，如P105和P100;另一類(lèi)含有反式激活(transactivation，TA)功能域

9、，如RelA、RelB 和C-Rel。1.2 I-B家族 眾所周知，相對(duì)分子質(zhì)量為60 00070 000的抑制因子IB(inhibitor B, IB)在靜息細(xì)胞內(nèi)通過(guò)非共價(jià)鍵以非活性形式特異地與NF-B 結(jié)合形成一個(gè)三聚體。目前已發(fā)現(xiàn)的IB 有IB/MAD-3、IB、P105/IB-、P100/IB-、IB-、Bcl-3六種?，F(xiàn)在公認(rèn)IBs的共同特點(diǎn)是N端為信號(hào)反應(yīng)區(qū)，C端均含38個(gè)保守的錨蛋白重復(fù)域(ankyrin repeat domain,ARD)，這是IB與NF-B/Rel家族成員RHD結(jié)合的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)4。IB遮蔽著NF-B的基因定位序列，阻止NF-B二聚體進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合。

10、1.3 針對(duì)NF-B的調(diào)控2 內(nèi)毒素導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜中的脂多糖成分，由核心寡聚糖、O-特異性多糖與類(lèi)脂A組成，類(lèi)脂A為L(zhǎng)PS的毒力中心。內(nèi)毒素所致的肝細(xì)胞損傷主要是通過(guò)激活Kupffer細(xì)胞引發(fā)的。Kupffer細(xì)胞是肝內(nèi)定居的巨噬細(xì)胞，作為局部和全身炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，在肝臟的早期損害中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。一方面Kupffer細(xì)胞具有清除LPS的功能，另一方面大量?jī)?nèi)毒素可引起Kupffer細(xì)胞過(guò)度活化，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的合成及釋放，從而介導(dǎo)并加劇肝損害。3 NF-B與內(nèi)毒素致肝損傷的關(guān)系3.1 NF-B 在肝中的作用 NF-B廣泛存在于肝組織的多種細(xì)胞中，在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和枯否細(xì)胞中均可檢測(cè)到它的活性。在急慢性肝損傷中，乙醇、CCl4及(或)其代謝產(chǎn)物等肝細(xì)胞損傷因子可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，肝臟KC活化，釋放大量活性氧，誘導(dǎo)NF-B的活化，NF-B細(xì)胞核內(nèi)移位，啟動(dòng)炎癥因子的基