有機(jī)小分子催化不對稱羥醛縮合反應(yīng)的研究

1、有機(jī)小分子催化不對稱羥醛縮合反應(yīng)的研究不對稱羥醛縮合反應(yīng)是有機(jī)合成中最有效的碳碳鍵形成反應(yīng)之一。反應(yīng)產(chǎn)物-羥基酮的特殊結(jié)構(gòu),使其在天然產(chǎn)物的合成中占有非常重要的地位1。發(fā)展不對稱羥醛縮合反應(yīng)成為有機(jī)合成化學(xué)中的一項(xiàng)熱門研究課題。不對稱羥醛縮合反應(yīng)大體可以分成兩類:一類是將底物酮或酯衍生為烯醇的形式進(jìn)行反應(yīng),如Mukaiyama Aldol 反應(yīng)2;另一類是醛與酮之間的直接不對稱羥醛縮合反應(yīng)(Scheme 1,如有機(jī)小分子的不對稱催化反應(yīng)。這類反應(yīng)因具有操作簡單和原子經(jīng)濟(jì)性的顯著優(yōu)點(diǎn)而成為化學(xué)家們近年來的研究熱點(diǎn)。 有機(jī)小分子作為不對稱催化劑,還具有許多特殊的優(yōu)點(diǎn):與過渡金屬催化劑相比,無毒無害

2、易得、反應(yīng)體系無重金屬殘留、較小的分子量、易于從產(chǎn)物中分離出來重復(fù)利用等特點(diǎn),符合當(dāng)前大力倡導(dǎo)的環(huán)境友好的綠色化學(xué)要求。脯氨酸是不對稱合成反應(yīng)中最常用的催化劑3,4,其分子中既有羧基又有氨基,反應(yīng)中生成的亞胺或烯胺中間體結(jié)構(gòu)較為穩(wěn)定,反應(yīng)條件易于控制,因此,在不對稱羥醛縮合反應(yīng)中應(yīng)用廣泛。本文將主要討論脯氨酸催化的不對稱羥醛縮合反應(yīng)予以介紹。1 非水相中的不對稱羥醛縮合反應(yīng)1.1 脯氨酸及其衍生物早在20世紀(jì)70年代, Hajos5a和Eder5b就發(fā)現(xiàn)脯氨酸能夠催化分子內(nèi)的羥醛縮合反應(yīng), 并具有高度的對映異構(gòu)體選擇性和較高的化學(xué)產(chǎn)率。該反應(yīng)還被人們用來合成許多有用的化合物6, 特別是用于類固

3、醇和許多天然產(chǎn)物的合成中7。后來有關(guān)這方面的研究鮮有報(bào)道。直到2000年, Barbas和List 等8報(bào)道了脯氨酸催化的分子間不對稱羥醛縮合反應(yīng), 并進(jìn)行了深入的研究(Eq.1,大大拓寬了這一反應(yīng)的應(yīng)用前景。 Barbas研究小組8a首先以丙酮和對硝基苯甲醛作為反應(yīng)物,研究了各種氨基酸對此反應(yīng)的催化能力。研究結(jié)果表明:五元環(huán)效果最好,四元環(huán)次之,六元環(huán)活性很低,而非環(huán)狀結(jié)構(gòu)的普通氨基酸幾乎沒有催化活性。把羧基變成酰胺也不發(fā)生反應(yīng),這說明羧基的質(zhì)子在催化反應(yīng)中也起了關(guān)鍵作用。作者由此對脯氨酸催化反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了假設(shè)(Scheme 2,認(rèn)為脯氨酸類似于醛縮酶(micro-aldo-ase的功能,

4、它不僅提供親核的氨基基團(tuán),而且羧基可作為一種酸/堿助催化劑,可以促進(jìn)機(jī)理中每一個(gè)單獨(dú)步驟,包括:(a氨基的親核進(jìn)攻, (b醇氨中間體的脫水,(c亞胺的脫質(zhì)子化作用,(d碳碳鍵形成, (e, f亞胺-醛中間物的水解。近年來陸續(xù)有文獻(xiàn)對此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行報(bào)道9,通過計(jì)算等多方面研究,證實(shí)了這種獨(dú)特新穎的不對稱羥醛縮合反應(yīng)可能是通過上述烯胺機(jī)理進(jìn)行的。 2002年,MacMillan等進(jìn)一步研究了醛與-位無取代的醛進(jìn)行的分子間縮合反應(yīng),也得到較好的結(jié)果。從表1中,我們可以看出,產(chǎn)物的ee值普遍較高,但反應(yīng)的非對映選擇性受作為電子受體的醛的影響較大,用異丁醛作為電子受體時(shí),反應(yīng)的非對映選擇性明顯要比其它醛

5、作為電子受體時(shí)高。表 1 脯氨酸催化的醛與醛的分子間羥醛縮合反應(yīng)Table 1 The proline-catalyzed cross-aldol addition reaction of aldehydes 張雅文等10,11在研究Aldol反應(yīng)中發(fā)現(xiàn),若在四氫吡咯環(huán)的3-位引入取代基, 對催化性能影響不大,而5-位取代會(huì)使催化能力大大降低,乃至喪失。而研究4-位取代的脯氨酸的催化活性(Scheme 3,取得了一些很好的結(jié)果。由于取代基的引入使催化劑的溶解性增強(qiáng), 催化劑的用量明顯降低(2 mol%。溫度在-25 ,可以得到較高的產(chǎn)率(81.3%和較好的ee 值(89.7%。同時(shí)由于溶劑是丙

6、酮,后處理也更為方便。 Scheme 32 水相中的不對稱羥醛縮合反應(yīng)2.1 吡咯烷-四唑Yamamoto12報(bào)道了一種能催化水溶性醛如三氯乙醛與酮的Aldol反應(yīng)的催化劑(Eq.4,得到85%的產(chǎn)率和84%的ee值。當(dāng)催化劑17用量為5 mol%,并加入100mol%水時(shí),反應(yīng)的產(chǎn)率為85%,ee值為84%,而無水條件下,經(jīng)過60 h,反應(yīng)基本不發(fā)生。更為有趣的是作者還發(fā)現(xiàn)當(dāng)含水量超過100 mol%時(shí),水含量增加(200mol%或500mol%,產(chǎn)物的ee值也隨之增加(92% ee或94% ee,而脯氨酸的反應(yīng)就很慢(46 h反應(yīng)產(chǎn)率約為10%。底物酮還可以進(jìn)一步擴(kuò)展。表2 催化劑17 催

7、化的各種酮與三氯乙醛-水化物的羥醛縮合反應(yīng)Table 2 Reaction of various ketones with chloral monohydrate in the presence of 17 2.2 吡咯烷-咪唑 Vincent等13開發(fā)了一種能催化羥醛縮合反應(yīng)的吡咯烷-咪唑催化劑(BIP。 與 脯氨酸催化相同的條件下, 僅得到40%的產(chǎn)率和44%的ee值, 但當(dāng)有酸加入時(shí), 反應(yīng)的速率和產(chǎn)率大幅度提高(Entries 2, 3 vs1。溶劑、溫度及所加的質(zhì)子酸都是 影響反應(yīng)的重要因素, 如Entry 11, 2 mol%的BIP/TFA催化劑用量,丙酮為溶劑, 可以得到87%

8、的產(chǎn)率和82%的ee值。它的另一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)只需用等量的酮 和醛,而在脯氨酸催化中,酮需大大過量。另外,作者還發(fā)現(xiàn)配體BIP與Lewis酸如 Zn(OTf2也能夠有效催化Aldol反應(yīng)(Entry15,由此說明此類配體也可以作為金屬 不對稱催化的潛在的雙齒配體。與脯氨酸相比,BIP-TFA催化劑的高效性主要是 由于具有兩個(gè)潛在的親核位置,分析可能的過渡態(tài)構(gòu)型。這類催化劑的應(yīng)用使我 們意識(shí)到： 可以通過對配體結(jié)構(gòu)的修飾來不斷提高不對稱催化反應(yīng)的產(chǎn)率和對映 選擇性。 3 展望 越來越多的有機(jī)小分子催化劑涌現(xiàn)出來，催化活性和有效性都在不斷提高, 有些報(bào)道還應(yīng)用了離子溶液14或高壓15等方法來擴(kuò)大其合成應(yīng)用范圍。由于它 們的顯著優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)條件溫和，副反應(yīng)少，反應(yīng)的立體和區(qū)域選擇性高，可以迅 速實(shí)現(xiàn)反應(yīng)規(guī)模的放大， 引起了化學(xué)工作者極大的關(guān)注。但是這類催化劑在適用 性和通用性方面都有一定的局限性，底物范圍較窄，通用性也還不夠。因此,設(shè) 計(jì)并合成能廣泛應(yīng)用于不對稱催化有機(jī)小分子催化劑應(yīng)成為今后的發(fā)展趨勢。 參考文獻(xiàn)： 1 For an overview of total syntheses involving the aldol bond formation, see: (a Muka