氯化鉀緩釋片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、氯化鉀緩釋片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）2021年4月目 錄一、概述1二、人體生物等效性研究設(shè)計(jì)1（一）研究類型1（二）受試人群1（三）給藥劑量2（四）給藥方法2（五）受試者飲食、飲水及活動(dòng)2（六）樣品采集3（七）研究過程3（八）檢測(cè)物質(zhì)5（九）生物等效性評(píng)價(jià)5（十）其他6三、人體生物等效性研究豁免6四、參考文獻(xiàn)6氯化鉀緩釋片生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述氯化鉀緩釋片（Potassium Chloride Sustained-release Tablets）用于治療和預(yù)防低鉀血癥，主要成分為氯化鉀。氯化鉀是一種電解質(zhì)補(bǔ)充劑，鉀離子是大多數(shù)身體組織的主要細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子，參與許多基本

2、的生理過程，包括維持細(xì)胞內(nèi)張力，神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，心臟/骨骼和平滑肌的收縮以及維持正常的腎功能等。鉀是正常的飲食成分，在穩(wěn)態(tài)條件下，從胃腸道吸收的鉀的量約等于從尿中排泄的量。氯化鉀緩釋片人體生物等效性研究應(yīng)符合本指導(dǎo)原則，還應(yīng)參照以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則要求。 二、人體生物等效性研究設(shè)計(jì)（一）研究類型建議采用兩制劑、兩周期、兩序列交叉設(shè)計(jì)，開展單次給藥的空腹人體生物等效性研究。 （二）受試人群健康受試者。建議納入/排除標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注如下情況： 受試者的年齡和體重分布相對(duì)接近。 受試者從試驗(yàn)開始前7天不得進(jìn)行劇

3、烈的體育活動(dòng)，直至研究結(jié)束。 體檢或?qū)嶒?yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)明顯的/嚴(yán)重的腎、胃腸道、心血管、肝臟、神經(jīng)、腎上腺垂體功能障礙的受試者不應(yīng)納入。 試驗(yàn)開始前6個(gè)月內(nèi)使用任何形式煙草的受試者不應(yīng)納入。 試驗(yàn)開始前30天內(nèi)使用任何已知的酶誘導(dǎo)劑或抑制劑的受試者不應(yīng)納入。此外，應(yīng)詢問受試者是否有任何長(zhǎng)期腹瀉或出汗過多，以免由此導(dǎo)致異常結(jié)果。（三）給藥劑量 建議采用申報(bào)的最高規(guī)格，單次口服6 g（如600 mg10片）。 （四）給藥方法 口服給藥。 （五）受試者飲食、飲水及活動(dòng) 嚴(yán)格控制鉀、鈉、熱量和液體的實(shí)際攝入量是試驗(yàn)成功與否的關(guān)鍵因素。應(yīng)制定飲食標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定鉀、鈉、熱量及液體的具體攝入量，每日總攝入量建議包含

4、鉀: 50-60 mEq；鈉: 160-180 mEq；熱量: 2500-3500千卡。液體的攝入量應(yīng)保持在30005000 mL/天，以保證試驗(yàn)期間有足夠的尿液排泄。正常的液體攝入量為13002500 mL/天，試驗(yàn)期間液體攝入量高于正常的液體攝入量。受試者應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間飲食飲水，盡量按標(biāo)準(zhǔn)攝入推薦量。研究報(bào)告中應(yīng)包含受試者飲食飲水的實(shí)際詳細(xì)情況。受試者的居住環(huán)境條件（如溫度等）應(yīng)當(dāng)可控，并避免劇烈活動(dòng)引起出汗而導(dǎo)致鉀流失。（六）樣品采集 采集尿液樣品，詳細(xì)記錄每個(gè)時(shí)間段收集的尿樣體積。 （七）研究過程 建議研究過程考慮設(shè)計(jì)為連續(xù)的16天（17個(gè)夜晚），并分為2個(gè)周期，每周期8天，在第7和第

5、15天分別給藥。每周期的試驗(yàn)步驟應(yīng)相同，時(shí)間安排建議如下：飲食平衡期, 第1-4天和第 9-12天 按推薦標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定時(shí)間、合理安排飲食，每日總攝入量包含鉀50-60 mEq，鈉160-180 mEq，熱量2500-3500千卡。 飲水方案：上午7點(diǎn)開始飲用500 mL溫水；之后12個(gè)小時(shí)內(nèi)，每小時(shí)飲用200 mL。在晚上19點(diǎn)到次日上午7點(diǎn)期間，受試者可根據(jù)醫(yī)囑，飲用額外定量的液體。 飲食平衡期無需收集尿樣。基線期, 第5-6天和第13-14天 飲食和飲水方案同飲食平衡期。 每天收集受試者尿樣，建立受試者的個(gè)體鉀排泄基線水平。 尿液收集時(shí)間段建議設(shè)置為0-1 h、1-2 h、2-4 h、4-6

6、h、6-8 h，8-12 h、12-16 h、16-24 h。 建議上午7點(diǎn)開始尿液收集。在第5天和第13天，受試者收集尿樣，并于第6天和第14天上午7點(diǎn)完成16-24小時(shí)尿樣收集。 在第6天和14天，采集血液樣品，測(cè)定肌酐清除率。給藥期，第7天和第15天 空腹過夜后，于上午7點(diǎn)，以500 mL溫水送服受試制劑或參比制劑。 受試者服藥后應(yīng)保持直立（端坐，站立或緩慢行走）至少3小時(shí)。 飲食和飲水方案同飲食平衡期。 尿液采集時(shí)間段設(shè)定應(yīng)與第5、6、13、14天相同。 應(yīng)采集血樣, 測(cè)定肌酐清除率 受試者排便應(yīng)進(jìn)行大便潛血檢查。用藥后，第8天和第16天 飲食和飲水方案同飲食平衡期。 出組，第17天

7、上午7點(diǎn)收集完尿樣后，受試者可以出組。（八）檢測(cè)物質(zhì) 尿液中的鉀。（九）生物等效性評(píng)價(jià) 以經(jīng)基線校正后鉀的Ae0-24h（024小時(shí)累積尿排泄量）和Rmax（尿排泄最大速率）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，生物等效性接受標(biāo)準(zhǔn)為受試制劑與參比制劑的Ae0-24h和Rmax的幾何均值比的90%CI應(yīng)在80.00%125.00%范圍內(nèi)。藥物的凈效應(yīng)由用藥期間鉀排泄量扣除鉀基線水平獲得。受試者基線校正應(yīng)使用其對(duì)應(yīng)周期基線期相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)兩天數(shù)據(jù)的平均值（例如：某受試者其第二周期給藥后尿鉀數(shù)據(jù)基線校正應(yīng)使用該受試者第二周期基線期相應(yīng)時(shí)間段兩天尿鉀水平的平均值）。應(yīng)報(bào)告每個(gè)受試者的尿鉀濃度數(shù)據(jù)，包括： 每個(gè)收集期的排泄量（Ae）

8、 從0至24小時(shí)的累積尿排泄量（Ae0-24h） 從0至48小時(shí)的累積尿排泄量（Ae0-48h） 尿排泄最大速率（Rmax） 最大尿排泄時(shí)間（Tmax） 每個(gè)時(shí)間段的排泄率（R） 每個(gè)時(shí)間段的中點(diǎn)（t）基線校正前后的數(shù)據(jù)均應(yīng)進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)。其中基線校正后的Ae0-24h（024小時(shí)累積尿排泄）和Rmax（尿排泄最大速率）經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行ANOVA方差分析（P = 0.05），進(jìn)而計(jì)算得到90%置信區(qū)間用于生物等效性評(píng)價(jià)。（十）其他受試者每個(gè)時(shí)間段的尿樣可取一定量冷凍儲(chǔ)存以用于樣品分析，其余尿液樣品可合并（24 h內(nèi)）后進(jìn)行尿肌酐測(cè)定以確保尿液收集量足夠。同時(shí)，建議每天固定時(shí)間，一般在尿液采

9、集時(shí)間段的中點(diǎn)進(jìn)行血肌酐測(cè)定。三、人體生物等效性研究豁免若同時(shí)滿足以下條件，可豁免低規(guī)格制劑的人體生物等效性研究：（1）申報(bào)的最高規(guī)格制劑符合生物等效性要求；（2）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；（3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。 四、參考文獻(xiàn)1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局. 氯化鉀緩釋片說明書. 2020. 2. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則. 2016. 3. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.生物等效性研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則. 2018. 4. U.S. Food and Drug Administration. Guidance on Potassium Ch