預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則

1、預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則    預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則(國(guó)食藥監(jiān)注2005493號(hào))各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：為規(guī)范疫苗研發(fā)行為，指導(dǎo)疫苗研究單位科學(xué)地開(kāi)展研究工作，根據(jù)藥品管理法、藥品管理法實(shí)施條例及藥品注冊(cè)管理辦法，我局組織制定了預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則、生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則、聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則、多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則、結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則和預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則等6個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給

2、你們，并請(qǐng)轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局二五年十月十四日預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則前言疫苗系一類(lèi)特殊的藥品，通常用于健康人群的預(yù)防疾病。大多數(shù)預(yù)防性疫苗的各階段臨床試驗(yàn)均選擇健康的受試者，并且多數(shù)疫苗用于健康兒童，因此，在預(yù)防性疫苗臨床研究過(guò)程中，對(duì)安全性方面的考慮尤為重要，其要求應(yīng)高于一般治療性藥物。標(biāo)準(zhǔn)化的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，已逐漸被廣泛用于評(píng)估治療用藥物在特定疾病的患者人群中的安全性，但這些分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)適用于患者，本身的疾病過(guò)程經(jīng)歷了輕度、中度或重度臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的不良事件，故其參數(shù)可能并不適于健康志愿者。本指導(dǎo)原則針對(duì)預(yù)防性疫苗制定不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的目

3、的，就是最大程度地降低健康受試者在臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)，本不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中所采用參數(shù)的界定值，系基于已上市疫苗臨床試驗(yàn)中所獲得的經(jīng)驗(yàn)和已公開(kāi)的信息，并結(jié)合當(dāng)前國(guó)情的考慮。一、概述本指導(dǎo)原則適于創(chuàng)新性預(yù)防性疫苗，并適用于臨床試驗(yàn)的受試者為健康成人及青少年時(shí)，對(duì)試驗(yàn)中發(fā)生的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的嚴(yán)重程度即不良反應(yīng)強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估，并可作為一般預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中規(guī)定的破盲標(biāo)準(zhǔn)，以及作為是否停止臨床研究的參考。同時(shí)，本指導(dǎo)原則提供的統(tǒng)一不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)也有助于預(yù)防性疫苗的同一臨床試驗(yàn)不同試驗(yàn)組間或不同臨床試驗(yàn)間的安全性數(shù)據(jù)的比較。預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵守藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）并符合相

4、關(guān)的法規(guī)要求，管理法規(guī)要求疫苗臨床研究中發(fā)生的不良事件需接受有關(guān)管理當(dāng)局的監(jiān)查和相關(guān)主體（注冊(cè)申請(qǐng)人、倫理委員會(huì)和研究人員）的監(jiān)控，并適時(shí)備報(bào)。預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)研究者必須適時(shí)、全面、客觀而準(zhǔn)確地記錄所有安全性觀察值及相關(guān)數(shù)據(jù)，從而進(jìn)行不良事件或不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)，注冊(cè)申請(qǐng)人必須監(jiān)測(cè)臨床研究的全程進(jìn)展，本不良反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有助于進(jìn)行安全性監(jiān)控，并及時(shí)做出判斷和按要求適時(shí)報(bào)告。本指導(dǎo)原則及已發(fā)布的疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)指導(dǎo)原則的目的旨在為預(yù)防性疫苗進(jìn)行臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)估時(shí)提供參考，本文中不良反應(yīng)的分類(lèi)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為臨床研究中安全性資料的完整性提供補(bǔ)充。二、基本內(nèi)容本指導(dǎo)原則提供的預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)中不良

5、反應(yīng)的分級(jí)指標(biāo)包括兩部分（詳見(jiàn)毒性分級(jí)表），第一部分為臨床指標(biāo)（局部反應(yīng)、全身反應(yīng)、生命體征檢測(cè)）；第二部分為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血生化、血常規(guī)、尿常規(guī)檢測(cè)），但并非涵蓋所有預(yù)防性疫苗臨床試驗(yàn)中所需觀察的安全性指標(biāo)，對(duì)于一些開(kāi)發(fā)中的特殊疫苗可能需要增加額外的監(jiān)控指標(biāo)，或修改表中參數(shù)的具體界定值。例如，額外的參數(shù)基于臨床前毒理研究的安全性提示或先前類(lèi)似已上市產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)。不同疫苗在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，可根據(jù)疫苗的特性，從本文的不良反應(yīng)分級(jí)表中選擇適合的觀察指標(biāo)。根據(jù)疫苗的各自特征和疾病流行情況，進(jìn)行合理的安全性監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)。（一）不良反應(yīng)分級(jí)表1臨床觀察指標(biāo)（表13）表1局部反應(yīng)分級(jí)表 局部反應(yīng) 輕度（1級(jí)）

6、中度（2級(jí)） 嚴(yán)重（3級(jí)） 潛在的生命危脅（4級(jí)） 疼痛 不影響活動(dòng) 影響活動(dòng)或多次使用非麻醉性止痛藥 影響日?；顒?dòng)或多次使用麻醉性止痛藥 急診或住院 皮膚粘膜 紅，瘙癢 彌散，斑丘疹樣皮疹，干，脫屑 泡狀，潮濕，脫屑或潰瘍 脫皮性皮炎，累及粘膜，或多型性紅斑，或疑似Stevens-Johnsons綜合癥 硬結(jié)* <15mm 1530mm >30mm 壞疽或剝脫性皮炎 紅* <15mm 1530mm >30mm 壞疽或剝脫性皮炎 腫* <15mm且不影響活動(dòng) 1530mm或影響活動(dòng) >30mm或限制日?；顒?dòng) 壞疽 疹（注射部位） <15mm 1530m

7、m >30mm    瘙癢 注射部位微癢 注射肢中度癢 全身癢 *除了最直接地通過(guò)測(cè)量直徑來(lái)分級(jí)評(píng)價(jià)局部反應(yīng)，還要記錄測(cè)量結(jié)果的發(fā)展變化。 *腫的評(píng)價(jià)和分級(jí)應(yīng)根據(jù)功能等級(jí)和實(shí)際測(cè)量結(jié)果 表2生命體征分級(jí)表 生命體征* 輕度（1級(jí)） 中度（2級(jí)） 嚴(yán)重（3級(jí)） 潛在的生命危脅（4級(jí)） 發(fā)熱，腋溫* 37.137.5 37.639.0 >39.0    口溫* 37.738.5 38.639.5 39.640.5 40 心動(dòng)過(guò)速（次/min） 101115 116130 >130 由于心率不齊就急診或

8、住院 心動(dòng)過(guò)緩（次/min） 5054 4549 <45 由于心率不齊就急診或住院 高血壓（收縮壓mmHg）* 141150 151155 >155 由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院 高血壓（舒張壓mmHg）* 9195 96100 >100 由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院 低血壓（收縮壓）mmHg* 8589 8084 <80 由于低血壓休克就急診或住院 呼吸頻率（次/min） 1720 2125 >25 需氣管插管 *引自中國(guó)預(yù)防接種手冊(cè)，受試者應(yīng)在靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)行檢測(cè) *口溫；檢測(cè)前沒(méi)有喝熱的或冷的飲料或吸煙 *血壓異常的判斷需與使用疫苗前的基線血壓值對(duì)比，進(jìn)行具體分析。

9、 表3全身反應(yīng)分級(jí)表 全身反應(yīng) 輕度（1級(jí)） 中度（2級(jí)） 嚴(yán)重（3級(jí)） 潛在的生命危脅（4級(jí)） 變態(tài)反應(yīng) 瘙癢無(wú)皮疹 局部蕁麻疹 廣泛蕁麻疹，血管性水腫 嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng) 頭痛 不影響活動(dòng)，無(wú)需治療 一過(guò)性，稍有影響活動(dòng)，需治療（多次使用非麻醉性止痛藥） 嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，初始麻醉劑治療有反應(yīng) 頑固性，重復(fù)麻醉劑治療。急診或住院 疲勞、乏力 正?；顒?dòng)減弱48小時(shí)，不影響活動(dòng) 正?；顒?dòng)減弱20%50%48小時(shí)，稍影響活動(dòng) 正?；顒?dòng)減弱50%，嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)，不能工作 不能自理，急診或住院 惡心、嘔吐 12次/24小時(shí)，攝入基本正常且不影響活動(dòng) 25次/24小時(shí)，攝入顯著降低，或活動(dòng)受限 24小時(shí)

10、內(nèi)6次，無(wú)明顯攝入，需靜脈輸液 由于低血壓休克需要住院或其他途徑營(yíng)養(yǎng) 腹瀉 輕微或一過(guò)性，23次稀便/天，或輕微腹瀉持續(xù)小于1周 中度或持續(xù)性， 45次/天，或腹瀉1周 6次水樣便/天，或血樣腹瀉，直立性低血壓，電解質(zhì)失衡，需靜脈輸液2L 低血壓休克，需 住院治療 肌肉痛 不影響日?；顒?dòng) 非注射部位肌肉觸痛，稍影響日?；顒?dòng) 重度肌肉觸痛，嚴(yán)重影響日常活動(dòng) 癥狀明顯，肌肉壞死，急診或住院 咳嗽 一過(guò)性，無(wú)需治療 持續(xù)咳嗽，治療有效 陣發(fā)咳嗽，治療無(wú)法控制 急診或住院 其它不適或臨床上的不良反應(yīng)(依據(jù)相應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)) 不影響活動(dòng) 稍有影響活動(dòng)不需藥物治療 嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)需要藥物治療 2、實(shí)驗(yàn)室指

11、標(biāo)(表46) 由于實(shí)驗(yàn)室所有指標(biāo)作為參考標(biāo)準(zhǔn)須依據(jù)所規(guī)定的正常值而定,因此需提供規(guī)定的正常值范圍來(lái)證明其合理可行性，以下僅供參考。 表4血生化指標(biāo)分級(jí)表 血清 輕度（1級(jí)） 中度（2級(jí)） 嚴(yán)重（3級(jí)） 潛在的生命危脅（4級(jí)） 肝功能ALT,AST由影響因素引起的升高 1.252.5×ULN* 2.65 ×ULN 5.110 ×ULN >10×ULN 肌酐 1.11.5×ULN 1.63.0×ULN 3.16×ULN >6×ULN BUN 1.252.5×ULN 2.65×ULN 5.

12、110×ULN >10×ULN 膽紅素:由影響因素引起的升高但功能檢查正常 1.11.5×ULN 1.62.0×ULN 2.03.0×ULN >3.0×ULN 膽紅素:由影響因素引起的升高伴隨肝功能檢查指標(biāo)的升高 1.11.25×ULN 1.261.5×ULN 1.511.75×ULN >1.75×ULN 胰酶-淀粉酶，脂肪酶 1.11.5×ULN 1.62.0×ULN 2.15.0×ULN >5.0×ULN CPK-mg/dL 1

13、.251.5×ULN 1.63.0×ULN 3.110×ULN >10×ULN *“ULN”：為正常值范圍之上限 #在毒性評(píng)價(jià)和結(jié)論中的臨床癥狀需與每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)共同描述，并在研究中進(jìn)行監(jiān)查 表5血液檢查分級(jí)表 血液 輕度（1級(jí)） 中度（2級(jí)） 嚴(yán)重（3級(jí)） 潛在的生命危脅（4級(jí)） 血紅蛋白（女性）（g/dL） 12.013.0 10.011.9 8.09.9 <8.0 血紅蛋白（女性）與試驗(yàn)前比較的變化（gm/dL） 增長(zhǎng)1.5 1.62.0 2.15.0 >5.0 血紅蛋白（男性）（gm/dL） 12.514.5 10.512.4

14、8.510.4 <8.5 血紅蛋白（男性）與試驗(yàn)前比較的變化（gm/dL） 增長(zhǎng)1.5 1.62.0 2.15.0 >5.0 白細(xì)胞升高 （個(gè)/mm3） >13,000/mm3 13,000 15,000/mm3 15,000 30,000/mm3 >30,000 白細(xì)胞降低 （個(gè)/mm3） 25003500 15002499 10001499 <1000 凝血時(shí)間由影響因素引起的延長(zhǎng) 1.01.10×ULN 1.111.20×ULN 1.211.25×ULN >1.25×ULN 局部促凝血酶原激酶時(shí)間由影響因素引起的

15、延長(zhǎng) 1.01.2×ULN 1.211.4×ULN 1.411.5×ULN >1.5×ULN *“ULN”：為正常值范圍之上限 表6尿液檢查分級(jí)表 尿 輕度（1級(jí)） 中度（2級(jí)） 嚴(yán)重（3級(jí)） 潛在的生命危脅（4級(jí)） 蛋白 微量 1+ 2+ >2+ 尿糖 微量 1+ 2+ >2+ 血細(xì)胞（鏡檢） 每個(gè)高倍視野下的紅細(xì)胞數(shù)（rbc/hpf） 110 1150 >50或/和密布血細(xì)胞 住院治療或需輸入濃縮血細(xì)胞 以上表中的分級(jí)指標(biāo)并不推薦用于所有疫苗臨床試驗(yàn)的健康志愿者的安全性監(jiān)測(cè)，也不代表涵蓋了所有安全性的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，建議選取適宜的監(jiān)

16、測(cè)指標(biāo)用于相應(yīng)的預(yù)防性疫苗的臨床試驗(yàn)受試者。鑒于健康嬰幼兒的部分生理指標(biāo)與成人明顯不同，建議在具體應(yīng)用時(shí)結(jié)合臨床研究的具體情況進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。（二）不良反應(yīng)強(qiáng)度分級(jí)的一般評(píng)估原則對(duì)于上面分級(jí)表中未涉及的臨床異常情況，按照下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)度分級(jí)評(píng)估：1級(jí)輕度短時(shí)間的不適（48小時(shí)），無(wú)需醫(yī)療；2級(jí)中度輕度到中度限制日?；顒?dòng)，不需要或只需要少量的醫(yī)療干預(yù)；3級(jí)重度顯著地限制日?；顒?dòng)，需要日常生活照顧，需要醫(yī)療，可能需要住院；4級(jí)危及生命極度限制日常活動(dòng)，顯著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院；（三）嚴(yán)重的或危及生命的不良反應(yīng)預(yù)防性疫苗的臨床研究中，發(fā)生由臨床醫(yī)師認(rèn)定的任何嚴(yán)重的或危及生命的臨床事件，其強(qiáng)度均被認(rèn)為是4級(jí)，包括：癲癇、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、彌散性血管內(nèi)凝血、彌