抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則

1、抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則抗菌藥物是治療感染性疾病的特效藥物，由于廣泛大量地使用，使細(xì)菌耐藥性不斷增加，已構(gòu)成全球性的突出問題。新生產(chǎn)的抗菌藥物層出不窮，使各類抗菌藥物的作用特點(diǎn)及不同品種之間差別更難以把握。因此，本文特對(duì)抗菌藥物臨床應(yīng)用中的某問題進(jìn)行討論臨床醫(yī)生在合理選擇抗菌藥物時(shí)參考。 1抗菌藥物治療的基本原則1.1正確選藥盡早確立病原學(xué)診斷（主要為細(xì)菌學(xué)），測(cè)定細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)，是正確選用抗菌藥物的先決條件。應(yīng)熟悉抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性、臨床藥理、適應(yīng)證及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，結(jié)合患者具體情況合理用藥，尤其應(yīng)注意對(duì)新生兒、老年人、孕婦、肝腎功能障礙、免疫功能缺陷、院內(nèi)外感染、原發(fā)基礎(chǔ)疾

2、病等患者的用藥。 1.2抗菌治療方案1.2.1 經(jīng)驗(yàn)性治療在病原菌分離出來之前，或藥敏試驗(yàn)獲結(jié)果前，先根據(jù)臨床診斷考慮最可能的病原菌，進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。下列情況必須盡快治療：感染直接威脅生命時(shí)；如果治療延遲到獲得培養(yǎng)結(jié)果后再進(jìn)行治療，那么本來威脅不大的感染可能會(huì)加劇；致病菌可預(yù)測(cè)到，即使治療失敗，所引起的危險(xiǎn)性不大。腦膜炎、肺炎患者在取得腦脊液、血及痰培養(yǎng)后即可開始經(jīng)驗(yàn)性治療；又如，對(duì)1例復(fù)發(fā)性無并發(fā)癥性膀胱炎患者，而各方面情況均較健康的年輕婦女，雖然作尿培養(yǎng)十分容易，但考慮感染很可能由大腸桿菌引起，故在獲得培養(yǎng)結(jié)果前用復(fù)方磺胺甲唑或氟喹諾酮類藥物治療3 d，就可成功完成治療。但由于經(jīng)驗(yàn)性治療不

3、具有肯定性，因而對(duì)重癥病例一般須采用廣譜抗菌藥物，以覆蓋較多的病原菌，如能獲良好臨床反應(yīng)，仍可繼續(xù)進(jìn)行治療。1.2.2特定性治療當(dāng)感染類型已確定，病原菌獲得陽(yáng)性結(jié)果，藥敏試驗(yàn)已獲結(jié)果，即可選擇抗菌藥物進(jìn)行特定性治療。這種治療方案具有肯定性，可結(jié)合抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)特征、藥效學(xué)、不良反應(yīng)、藥源及價(jià)格等綜合考慮。其目標(biāo)應(yīng)具有最大治療效果，當(dāng)應(yīng)用窄譜抗生素治療已足夠時(shí)，既可使費(fèi)用低廉，又較安全。如果病情嚴(yán)重，或混合感染，則應(yīng)采用聯(lián)合抗菌治療，同時(shí)嚴(yán)密觀察，避免完全、盲目地依賴治療方針。若按標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗時(shí)，則須進(jìn)一步研究病因，對(duì)不常見的病原學(xué)需尋找不同的特殊治療。1.2.3預(yù)防性用藥目的在于防止某種

4、或多種細(xì)菌侵入人體。一般而言，抗菌藥物用于防止某1，2 種特殊細(xì)菌引起的感染，可能獲得相當(dāng)效果，如用于防止多種細(xì)菌侵入，則往往適得其反，不僅不能控制感染，而且可能導(dǎo)致高度耐藥菌感染，而更不易控制，因而預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用必須有明確的預(yù)防性應(yīng)用指征。1.3綜合治療在治療細(xì)菌感染時(shí)，必須強(qiáng)調(diào)綜合治療的重要性，如加強(qiáng)人體的免疫功能、原發(fā)疾病的處理、局部病灶的清除、水與電解質(zhì)和酸堿平衡的糾正，及改善微循環(huán)、補(bǔ)充血容量等，不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)抗菌藥物的功效而忽視人體的內(nèi)在因素。1.4避免使用的情況病菌感染或發(fā)熱原因不明者，除非病情嚴(yán)重或高度懷疑為細(xì)菌感染外，一般不宜輕易采用抗菌藥物。另外，皮膚、粘膜局部應(yīng)盡量避

5、免應(yīng)用抗菌藥物，因易致過敏反應(yīng)和導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生。主要供局部應(yīng)用的抗菌藥物有新霉素、磺胺嘧啶銀鹽、磺胺醋酸鈉等，其他藥物特別是青霉素類的局部應(yīng)用要盡量避免。2抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用在內(nèi)科領(lǐng)域，有明確應(yīng)用預(yù)防性抗菌藥物的指征者僅限于少數(shù)情況，而目前對(duì)一些病毒性感染、昏迷、休克、心力衰竭等患者，大多采用抗菌藥物；用腎上腺皮質(zhì)激素治療者，也常合并應(yīng)用抗菌藥物，其實(shí)這并不適宜。外科領(lǐng)域中，抗菌藥物大多用于預(yù)防手術(shù)后感染；外傷、燒傷病人；留置導(dǎo)尿管及氣管切開者，但有時(shí)無原則地應(yīng)用于無菌手術(shù)和正常分娩者，實(shí)際并無預(yù)防意義，其結(jié)果不僅未能使繼發(fā)細(xì)菌感染減少，反而使所得感染多為耐藥菌，而使治療困難2。預(yù)防性應(yīng)

6、用抗菌藥物的適應(yīng)證見表1。表1預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)證預(yù)防目的疾病、手術(shù)或其他情況抗菌藥物應(yīng)用方法備注風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)風(fēng)濕性心臟病(兒童病例)、風(fēng)濕熱(兒童及成人)芐星青霉素60萬120萬U，im，每3周1次，療程數(shù)年以上；或定期作咽拭培養(yǎng)，有溶血性鏈球菌時(shí)給普魯卡因青霉素G，im，40萬80萬 U/d，療程10 d對(duì)青霉素類過敏者可用紅霉素，0.20.5 g/d，或SD 1.0 g，分2次，療程同青霉素感染性心內(nèi)膜炎風(fēng)濕性或先天性心臟病患者進(jìn)行心臟手術(shù)、瓣膜置換、口腔手術(shù)，食管切除，尿路手術(shù)等術(shù)前青霉素100萬 U普魯卡因青霉素80萬 U，im，術(shù)后同量，q8h，共8次。術(shù)前靜脈滴注頭孢唑啉2 g

7、，術(shù)后8及16 h重復(fù)1次疑為腸球菌感染時(shí)，氨芐西林代替青霉素。大手術(shù)時(shí)與氨基糖苷類同用。對(duì)青霉素類過敏者術(shù)前改用去甲萬古霉素0.8 g，靜脈滴注，術(shù)后紅霉素0.25 g，q6h，共8次流行性腦脊髓膜炎流行性腦脊髓膜炎流行時(shí)SD 12 g/d，分2次口服，兒童0.5 g/d，療程23 d利福平，成人450460 mg/d，兒童10 mg/kg，共4次米諾環(huán)素，初次量成人200 mg，兒童4 mg/kg，繼用100 mg(兒童2 mg/kg)，q12h，共5 d對(duì)磺胺藥耐藥的菌株宜改用利福平(1歲的劑量宜為5 mg/kg)，或米諾環(huán)素。青霉素清除帶菌狀態(tài)的作用差氣性壞疽復(fù)雜外傷、戰(zhàn)傷、閉塞性脈管

8、炎患者下肢截除等擴(kuò)創(chuàng)術(shù)或手術(shù)前即予應(yīng)用，肌肉注射或靜脈滴注，青毒素鈉(鉀)鹽80萬U，以后每68 h給藥1次，療程5 d抗菌藥物應(yīng)用不能替代擴(kuò)創(chuàng)術(shù)，對(duì)青霉素過敏者可改用：術(shù)前克林霉素600 mg或甲硝唑0.5 g，靜脈滴注，術(shù)后同量，口服或靜脈滴注，q8h，共5 d脆弱類桿菌、大腸桿菌等感染結(jié)腸手術(shù)(無梗阻病例)術(shù)前2 d，慶大霉素80 mg及甲硝唑400 mg，po，q8h術(shù)前0.5 h及術(shù)后6，12 h靜脈滴注慶大霉素80 mg及甲硝唑500 mg術(shù)后不能口服時(shí)可用甲硝唑靜脈滴注燒傷后敗血癥嚴(yán)重?zé)齻磩?chuàng)面或焦痂下的主要細(xì)菌選用適宜抗菌藥物療程按具體情況而定，一般12周念珠菌感染虛弱病人長(zhǎng)期

9、應(yīng)用抗菌藥物酮康唑0.4 g/d，分2次口服按具體情況每23周用藥35 d新生兒感染鏈球菌、金黃色葡萄球菌(金葡菌)、大腸桿菌等感染溶血性鏈球菌感染、金葡菌感染青霉素G鈉(鉀)鹽5萬U/kg，分2次肌肉注射(溶血性鏈球菌感染)；耐酶青霉素，im，或po(金葡菌感染)療程510 d。這一措施需繼續(xù)至流行控制為止，一般需2周新生兒眼炎(包括淋病性眼炎、沙眼等)母親患淋病或沙眼衣原體陰道炎四環(huán)素、紅霉素等眼藥水點(diǎn)眼或眼膏涂眼布氏桿菌病、鼠疫等實(shí)驗(yàn)室工作者不慎感染致病菌如布氏桿菌、鼠疫桿菌等四環(huán)素加鏈霉素(布氏桿菌病)、慶大霉素或鏈霉素加SD(鼠疫)劑量和療程參閱布氏桿菌病、鼠疫等的治療視具體情況而定

10、瘧疾進(jìn)入疫區(qū)者乙胺嘧啶25 mg磺胺多辛(周效磺胺)500 mg的復(fù)方片劑，成人每2周1次，每次2片3抗菌藥物的治療性應(yīng)用3.1院外感染抗菌藥物的選擇所選用的藥物應(yīng)療效確切，病人耐受性良好，安全，毒性低微及費(fèi)用低廉。一般采用口服藥物，且多為經(jīng)驗(yàn)性用藥，治療失敗的原因可能為病原菌對(duì)所應(yīng)用的抗菌藥物不夠敏感，或病人未能很好遵守醫(yī)囑。如病原菌已知，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥?？紤]經(jīng)濟(jì)與效益比，亦可在院外接受抗菌藥物的靜脈注射，當(dāng)病情轉(zhuǎn)為嚴(yán)重時(shí)應(yīng)住院治療，并注意發(fā)生院內(nèi)感染的可能。靜脈注射藥物轉(zhuǎn)為口服治療途徑的序貫給藥方針被認(rèn)為是較為經(jīng)濟(jì)的策略。3.2院內(nèi)感染抗菌藥物的選擇首先對(duì)醫(yī)院內(nèi)臨床常見的致病菌及其

11、對(duì)抗菌藥物的耐藥情況應(yīng)有所了解，繼而根據(jù)當(dāng)?shù)匾赘行阅Ｊ健⑴R床經(jīng)驗(yàn)、感染部位、潛在毒性和費(fèi)用等制定治療方案。院內(nèi)感染致病菌多為耐藥菌，故一般選用廣譜抗菌藥，一旦病原學(xué)被證實(shí)，則應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥。另外，除特定性計(jì)劃外，也應(yīng)注意觀察伴隨的情況。例如，混合性腹腔膿腫易致大腸桿菌菌血癥，合理的策略應(yīng)該應(yīng)用頭孢唑啉，同時(shí)進(jìn)行引流，并治療包括膿腫中其他菌引起的菌血癥。盡管大腸桿菌對(duì)第三代頭孢菌素敏感，但因其具有可誘導(dǎo)的廣譜-內(nèi)酰胺酶，治療時(shí)應(yīng)采用亞胺培南或氨基糖苷類藥，而不是第三代頭孢菌素。美羅培南具有與亞胺培南同樣的抗菌譜，尤對(duì)腎功能不全的病人較為安全。左旋氧氟沙星對(duì)社區(qū)獲得性肺結(jié)核較應(yīng)用其他氟

12、喹諾酮類藥更為有效3?？咕幬锏倪m應(yīng)證見表2.4抗菌藥物治療耐藥菌感染的療效耐藥菌與疾病的嚴(yán)重性并無直接關(guān)系，問題是抗菌藥物難以選擇且治療效果不佳。選用廣譜抗菌藥物使治療費(fèi)用明顯上升，治療過程中有時(shí)又會(huì)出現(xiàn)進(jìn)一步耐藥；多重耐藥菌感染有時(shí)無有效的治療措施。例如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌發(fā)生率高時(shí)，必須應(yīng)用更多的萬古霉素，但同時(shí)亦增加了耐萬古霉素腸球菌的比例，因此，必要時(shí)須用二聯(lián)或三聯(lián)以上的抗菌藥物進(jìn)行治療。由于抗生素選擇的原因，危重病人也可能面對(duì)更具耐藥性的致病菌，如較長(zhǎng)時(shí)間治療的金葡菌、大腸桿菌感染，隨后也可能重復(fù)感染腸球菌，隨后再感染念珠菌，這些均需嚴(yán)密觀察，并進(jìn)行相應(yīng)的特殊處理。5抗菌藥物

13、聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合抗菌治療大都根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)（極少數(shù)經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）證實(shí)，可能因個(gè)體差異、藥物動(dòng)力學(xué)的不同、藥物間的相互作用等因素的影響，使臨床療效與藥敏結(jié)果出現(xiàn)較大差異，因此聯(lián)合抗菌治療更要有明確的指征。多數(shù)感染用1種抗菌藥物即可控制，聯(lián)合用藥僅適用于少數(shù)情況，一般用二聯(lián)即可，三聯(lián)、四聯(lián)并無必要。聯(lián)合用藥中至少要有1種抗菌藥物對(duì)病原菌具有良好的抗菌活性，另1 種也非細(xì)菌對(duì)之高度耐藥者。作用機(jī)制相同的抗菌藥物不宜合用，以免增加毒性反應(yīng)，或因競(jìng)爭(zhēng)同一靶位而出現(xiàn)拮抗現(xiàn)象4，5，抗菌藥物合理選擇見表36。5.1聯(lián)合抗菌治療的協(xié)同機(jī)制5.1.1協(xié)同機(jī)制兩者的作用機(jī)制相同，但作用于不同的環(huán)節(jié)，如磺胺藥與TMP的

14、合用，可使細(xì)菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)，抗菌譜也有擴(kuò)大。氨芐西林主要作用于青霉素結(jié)合蛋白3、而美西林作用于青霉素結(jié)合蛋白2，二者聯(lián)合應(yīng)用可獲得協(xié)同作用，與頭孢菌素類聯(lián)合也可取得同樣效果。5.1.2細(xì)胞壁或細(xì)胞膜的滲透性改變青霉素類使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻，使氨基糖苷類易于進(jìn)入細(xì)胞而發(fā)生作用，二者聯(lián)合用以治療腸球菌感染可獲得較好效果。5.1.3酶抑制劑的應(yīng)用許多致病菌對(duì)青霉素類或頭孢菌素類耐藥，主要是細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶使上述抗生素水解失活。目前已有克拉維酸、舒巴坦等酶抑制劑，與氨芐西林、阿莫西林、頭孢哌酮、替卡西林等制成合劑，可保護(hù)-內(nèi)酰胺類抗生素免受酶的攻擊而使原來的耐藥菌轉(zhuǎn)呈敏感。

15、5.2聯(lián)合抗菌治療的適應(yīng)證5.2.1病因未明的嚴(yán)重感染當(dāng)病情危重不宜等待時(shí)，可在采取有關(guān)標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)后立即給予抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，選用藥物的抗菌譜宜廣，以后根據(jù)培養(yǎng)與藥敏結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。5.2.2單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染如化膿性腦膜炎、感染性心內(nèi)膜炎及敗血癥，宜采用殺菌劑聯(lián)合治療。5.2.3單一抗菌藥不能控制的混合感染如腸穿孔所致的腹膜炎及胸、腹嚴(yán)重創(chuàng)傷后，致病菌常有需氧菌（大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、腸球菌屬等）和厭氧菌（脆弱類桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等），可聯(lián)合應(yīng)用-內(nèi)酰胺類與克林霉素或甲硝唑加氨基糖苷類等藥。5.2.4較長(zhǎng)期用藥可能產(chǎn)生耐藥者主要見于結(jié)核病的治療。5.2.5其他如兩性霉素B與氟胞嘧啶、利福平合用治療深部真菌病等，可減少前者劑量而減輕副作用。5.3 可能有效的聯(lián)合抗菌治療一般按作用機(jī)制，將抗菌藥物分為4類：繁殖期殺菌劑、靜止期殺菌劑、快效抑菌劑、慢效抑菌劑。第1，2類合用?？色@得協(xié)同作用，這是由于細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性被破壞后，使第2類藥物易于進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)所致，這是經(jīng)典性的聯(lián)合用藥法。第3類藥物可迅速阻斷細(xì)胞蛋白質(zhì)合成狀態(tài)，因此，與第1類藥物合用時(shí)有導(dǎo)致其抗