生長(zhǎng)激素普及知識(shí)

1、生長(zhǎng)激素普及知識(shí) 全網(wǎng)發(fā)布：2013-02-20 22:42 發(fā)表者：彭惠 2214人已訪問 rhGH的臨床應(yīng)用： 生長(zhǎng)激素（GH）是由垂體前葉生長(zhǎng)激素細(xì)胞產(chǎn)生的一種蛋白激素。GH對(duì)正常的生長(zhǎng)是必須的，除有增加身高的作用外，對(duì)心臟、腎臟等的功能和皮膚、內(nèi)臟、骨骼、肌肉、性腺等生長(zhǎng)發(fā)發(fā)育均起到重要作用；對(duì)人體糖、脂肪及蛋白質(zhì)三大代謝均有較大的影響。雖然生長(zhǎng)激素缺乏者，不象胰島素缺乏引起的糖尿病一樣，不用胰島素會(huì)立即出現(xiàn)生命危險(xiǎn)，但也會(huì)引起矮小、骨質(zhì)疏松、肌肉發(fā)育不良、易患心血管疾病、性發(fā)育不良、易衰老等一系列異常表現(xiàn)。濟(jì)南市中心醫(yī)院兒童預(yù)防保健科彭惠 1958年臨床開始應(yīng)用從剛死去的人

2、垂體中提取的GH治療生長(zhǎng)激素缺乏(GHD)的病人，雖然療效顯著，但不易獲得，產(chǎn)量很少，且不同人死亡原因不一樣，有可能感染嚴(yán)重傳染病，不能滿足病人治療的需要。直到1985年利用基因重組技術(shù)制成的人生長(zhǎng)激素（rhGH）正式上市，并較好的應(yīng)用于臨床。 重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)已廣泛應(yīng)用于治療垂體GHD，取得較好的療效和經(jīng)驗(yàn)。隨著對(duì)身材矮小病因不斷的研究，將rhGH應(yīng)用的范圍已擴(kuò)展到治療非GHD的身材矮小，如先天性卵巢發(fā)育不全(特納綜合癥，Turner syndrome)、小于胎齡兒、Prader-Willi綜合癥、慢性腎衰竭及性早熟的輔助治療等。 全球藥品審查最嚴(yán)格的機(jī)構(gòu)美國(guó)藥品食品管理局（FDA

3、）批準(zhǔn)生長(zhǎng)激素適應(yīng)癥： 1985 兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD） 1993 慢性腎功能不全腎移植前 1996 HIV感染相關(guān)性衰竭綜合征 1996 Turner綜合征身材矮小 1997 成人GHD 替代治療 2000 Prader-Willi綜合征 2001 小于胎齡兒（SGA） 2003 特發(fā)性矮身材（ISS） 2003 短腸綜合征 2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患兒 近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)，rhGH在抗衰老、減肥治療方面取得了較突出的療效，荷蘭的一項(xiàng)研究提示，rhGH對(duì)智力發(fā)育有一定促進(jìn)作用。 由于GH是分子量約22KD的蛋白質(zhì)，如果口服，會(huì)被分解。分解后就不再是GH了，且即使通過一

4、定方法，讓其口服不被分解，大分子也無(wú)法通過胃腸道吸收。和糖尿病人所用的胰島素類似，雖然能制成口服制劑是人類的夢(mèng)想，但近期還難以實(shí)現(xiàn)。 目前rhGH使用方法與胰島素類似，凍干粉劑應(yīng)用廠家配送的注射用水溶解后，應(yīng)用胰島素針（BD針）注射，每晚睡前1小時(shí)左右注射一次。水劑也可用一般BD針注射，也可能“諾和筆”注射。由于BD針非常細(xì)，比中醫(yī)用的針灸針還細(xì)，細(xì)到一定程度痛感就不明顯了。有誰(shuí)見過打針灸很痛嗎？ 正常人GH平時(shí)在血液中含量極少，只是在夜間在深睡眠時(shí)才會(huì)出現(xiàn)數(shù)個(gè)高峰，判斷GH缺乏與否，只查平時(shí)值不能反應(yīng)GH水平，必須通過藥物刺激試驗(yàn)（激發(fā)試驗(yàn)），并不斷少量采血（一般常用靜脈留置針，可減少多次靜

5、脈穿刺的痛苦），才能測(cè)出生長(zhǎng)素的分泌峰值。峰值的高低，才是判斷GH缺乏與否的標(biāo)準(zhǔn)。 GH平時(shí)值非常低，而峰值可大于平時(shí)值50倍以上，且半衰期（血液中濃度下降一半所需要的時(shí)間）很短，一般只有20分鐘左右，因而，GH缺乏者應(yīng)用治療劑量后，不會(huì)引起GH過多或影響自身的GH分泌。GH在不同的年齡段，分泌峰和分泌量也有較大差別，青春中期峰值平均為22.4ng/ml，是成人值的兩倍多。青春期中期，一天分泌總量，可達(dá)60ug/kg/天，是成人的三倍多。正常治療量，與正常人每天分泌總量還在有一定差距，但在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間應(yīng)用，與自身分泌峰相重疊時(shí)，就可達(dá)到較正常的分泌峰值，起到有效改善終身高作用和正常代謝所需的GH

6、峰值。 2003年FDA正式批準(zhǔn)將rhGH用于治療非GH缺乏的特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature,ISS）。既然得到正式批準(zhǔn)用于非GH缺乏者，至少必須具備良好的安全性和有效性，二者缺一不可。 ISS病因尚未明確，可能由于多種潛在因素共同作用所致。 可能存在GH分泌總量不足或分泌紊亂，GH活性差；也可能存在GH受體異常、突變或受體不敏感；存在胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）相對(duì)缺乏等。隨著生化和基因檢測(cè)技術(shù)水平的提高，今后可能逐漸找到ISS的病因。 其他適應(yīng)癥： 慢性腎功能衰竭；肝功能衰竭；擴(kuò)張型心肌??；外科領(lǐng)域：燒傷、嚴(yán)重外傷、手術(shù)后、全靜脈營(yíng)養(yǎng)等；提高

7、免疫功能；其他：抗衰老，某些不孕癥。 用量及療程： 用量及療程因疾病種類、治療時(shí)的年齡和骨齡不同而異。與國(guó)外相比，目前國(guó)內(nèi)總的狀況是用量偏少，療程偏短。 推薦的參考用量：GHD：學(xué)齡前、學(xué)齡期兒童0.10.12u/kg/d，青春期開始適當(dāng)增加劑量，至青春期可達(dá)0.15u/kg/d或更大。其他疾病如ISS、SGA、TS等，起始用量0.15u/kg/d左右，青春期0.2u/kg/d甚至更大。 療程因疾病而異，同時(shí)應(yīng)考慮身高缺失的程度、孩子及家長(zhǎng)的意愿等因素。 性早熟患兒rhGH的使用 性早熟影響最終身高，發(fā)病越早影響越大，特別是快速進(jìn)展的性早熟。國(guó)外目前約2/3性早熟患者GnRH-a與r

8、hGH聯(lián)合應(yīng)用。 關(guān)于青春期矮小患者大劑量rhGH使用問題：2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)大劑量0.3 u/kg/d治療青春期矮小患者。但國(guó)內(nèi)目前使用劑量一般相對(duì)較小，效果也不錯(cuò)，目前國(guó)內(nèi)的常用劑量為：0.150.2單位/KG/天。 青春期大劑量的理論基礎(chǔ)：1.GH分泌的年齡變化；2.青春期身高的增長(zhǎng)對(duì)最終身高有很大影響；3. 應(yīng)用GnRH-a后肌體對(duì)rhGH敏感性降低。 需禁用或慎用GH的疾?。?活動(dòng)性腫瘤、糖尿病合并嚴(yán)重并發(fā)癥、Down 綜合征、Bloom 綜合征、巨幼紅細(xì)胞貧血等。 家庭中有腫瘤或糖尿病史，不是生長(zhǎng)素使用的禁忌癥。全球主要兒童內(nèi)分泌協(xié)會(huì)，已經(jīng)2007年在墨西哥達(dá)成這樣的共識(shí)：生

9、長(zhǎng)素不誘發(fā)腫瘤。rhGH的療效分析：rhGH的臨床療效，對(duì)與GH缺乏者最為顯著，在不伴有其他疾病的情況下，在青春期前骨齡較小者，一般每年可生長(zhǎng)814CM，極個(gè)別甚至可達(dá)到20CM/年左右，一般可有效提高終身高57CM/年。隨著骨齡增大，應(yīng)用rhGH后生長(zhǎng)速率和提高終身高幅度會(huì)逐漸下降，一般女孩初潮之后第一年，年生長(zhǎng)速率只會(huì)有69CM左右,年提高終身高一只34CM，初潮后第二年，生長(zhǎng)速率更慢，提高終身高幅度更小，一般以連續(xù)3個(gè)月，月平均生長(zhǎng)速率不足4mm為停藥指標(biāo)。初潮兩年以上，骨骺基本閉合，不可能再有治療機(jī)會(huì)。男孩變聲后，自身生長(zhǎng)速率開始下降，治療效果與女孩初潮后一樣，逐漸變差。停藥指標(biāo)與女孩

10、相同。生長(zhǎng)激素缺乏（GHD）也有完全性（規(guī)范的激發(fā)試驗(yàn)GH峰值小于5ng/ml）和部分性（激發(fā)試驗(yàn)GH峰值在510mg/ml之間）之分，相對(duì)來(lái)說(shuō)，完全性GHD的治療效果好于部分性。 對(duì)于GHD，由于病因難以解決，理論上來(lái)說(shuō)應(yīng)該終身用藥。但由于GHD的危害常常不是直接且明顯，目前不論是國(guó)內(nèi)，還是國(guó)外，包括兒童期應(yīng)用免費(fèi)的國(guó)家，目前也只是在通過治療達(dá)到較正常的身高后停藥。在成人期，如果遇到較大的手術(shù)或較嚴(yán)重的燒傷等，缺乏GH傷口愈合較困難時(shí)適當(dāng)使用。 rhGH治療沒有顯明的療程之分，應(yīng)用時(shí)間主要與治療時(shí)身高與同齡人正常身高差距而定，差距越大，總治療時(shí)間越長(zhǎng)。由于GH的應(yīng)用越早相對(duì)越好（這里不包括2

11、周歲以下兒童，因兒童在不同的生長(zhǎng)時(shí)期，生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)方式不一樣，1周歲之內(nèi)延續(xù)宮內(nèi)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)方式，以代謝軸調(diào)節(jié)，1周歲之后，逐漸轉(zhuǎn)為GH軸調(diào)節(jié)，2周歲之后，才以GH調(diào)節(jié)為主），且及早改善矮小癥狀，有利于減少因矮小而導(dǎo)致的自卑和遇事退縮心理，更有利于孩子正常生長(zhǎng)。但年齡較小時(shí)開始應(yīng)用，一般不需要象骨齡較大者應(yīng)用那樣，一直用到生長(zhǎng)速率過低時(shí)停用。可應(yīng)用兩至三年，身高達(dá)到同齡人正常身高或略高時(shí)停用。待身高再次明顯落后時(shí)，再繼續(xù)應(yīng)用。 對(duì)于特發(fā)性矮?。↖SS，含部分家族性矮?。?，由于GH不缺乏，身材矮小的原因常常因GH分泌紊亂或GH軸上的其他環(huán)節(jié)異常而造成（如IGF轉(zhuǎn)化或活性低或GH、IGF受體敏感性低）由

12、于沒有GH受體或其他如IGF等可用，只能通過加大GH用量間接作用來(lái)改善，效果一般會(huì)稍差于GHD患者。在青春前兒童，應(yīng)用后年生長(zhǎng)速度一般只有712CM左右，年提高終身高一般在35CM。青春期后期應(yīng)用，也一樣稍差于GHD者。 由于特納綜合癥（TS）是因缺少一條X染色體而造成的先天性疾病，不治療終身高常常會(huì)低于140CM。由于染色體異常無(wú)法改變，前期的治療主要是提高身高。雖然TS患者常常伴有GH缺乏，但應(yīng)用效果一般會(huì)稍差于ISS患者。TS也有完全型和嵌合型之分，嵌合型效果稍好于完全型，少數(shù)甚至好于ISS患者。 小于胎齡兒（SGA），主要是因?yàn)閷m內(nèi)發(fā)育遲緩而致出生時(shí)低身長(zhǎng)、低體重。SGA的原因很多，因

13、母體原因或胎盤原因者，出生后半年左右多數(shù)會(huì)實(shí)現(xiàn)有效追趕而達(dá)到正常身高，不需要治療，少數(shù)因自身原因，且出生后不能改善則可能終身矮小。rhGH治療SGA的療效與ISS類似。 軟骨發(fā)育不良者，由于終身高會(huì)過低，且缺乏有效治療方法，目前也常用rhGH治療。但治療效果欠佳，療效不可靠。 對(duì)于Russell-Silver綜合癥、Cushing 綜合癥、糖尿病矮小、苯丙酮尿癥（PKU）、粘多糖沉積癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等目前也有建議應(yīng)用rhGH治療，但療效不一，少數(shù)治療效果尚好，多數(shù)效果欠佳。Laron綜合癥（GH受體完全不敏感）和成骨不全等矮小，則rhGH治療完全無(wú)效。Laron綜合癥約占矮小癥患者的

14、0.5%，常常伴有GH缺乏，由于檢測(cè)較困難，不排除日常診斷為GHD者同時(shí)合并GH受體完全不敏感可能，而因，GHD患者應(yīng)用rhGH后不可能保證100%有效！其他疾病也然！ 生長(zhǎng)素是否會(huì)促進(jìn)骨齡增長(zhǎng)？ 時(shí)常有人說(shuō)，生長(zhǎng)素會(huì)促進(jìn)骨齡增長(zhǎng)，其實(shí)，這種觀點(diǎn)明顯是一種誤區(qū)。2007年美國(guó)、歐洲、亞太等全球主要兒童內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的主要專家在墨西哥會(huì)議上達(dá)到共識(shí)：正常劑量生長(zhǎng)素不促進(jìn)骨齡的增長(zhǎng)和性發(fā)育。之所以有人有這樣的看法，主要還是片面理解造成的。生長(zhǎng)素更多地應(yīng)用于生長(zhǎng)素缺乏兒童，這樣的兒童，骨齡常常偏低，應(yīng)用生長(zhǎng)素使生長(zhǎng)素基本正常后，落后的骨齡有向正常骨齡靠近的趨勢(shì)，容易誤認(rèn)為是促進(jìn)骨齡增長(zhǎng)，還有不少應(yīng)用生長(zhǎng)

15、素兒童，已經(jīng)進(jìn)入青春期，青春期的骨齡快速增長(zhǎng)也容易誤認(rèn)為是生長(zhǎng)素造成。因?yàn)橛盟幤冢霈F(xiàn)任何問題都容易往藥物影響上考慮。目前已經(jīng)有足夠證據(jù)表明，男孩使用芳香化酶抑制劑（因?yàn)榕⒉贿m合用，易造成男孩化）使雄激素不能轉(zhuǎn)化為雌激素后，骨齡幾乎可以做到不增長(zhǎng)（由于尚未得到正式批準(zhǔn)，目前還未用于臨床，只是用于科研），但芳香化酶抑制劑量并不象促性腺激素釋放激素尖似物（GnRHa）那樣會(huì)抑制生長(zhǎng)素分泌，和抑制生長(zhǎng)素受體的敏感性。說(shuō)明骨齡增長(zhǎng)，主要與雌激素有關(guān)（男孩體內(nèi)一樣有雌激素）。再說(shuō)，生長(zhǎng)素也常常與促性腺激素釋放激素尖似物（GnRHa）聯(lián)合治療真性性早熟，如果會(huì)明顯促進(jìn)骨齡增長(zhǎng)，也就無(wú)法用于性早熟治療了。

16、還有巨人癥，也就是生長(zhǎng)素分泌增多癥患者，一般也無(wú)早熟或骨齡提前閉合現(xiàn)象，如果生長(zhǎng)素促進(jìn)骨齡增長(zhǎng)，巨人癥患者也就成不了巨人了。且如果生長(zhǎng)素會(huì)明顯促進(jìn)骨齡增長(zhǎng)，也就無(wú)法用于提高終身高了，F(xiàn)DA還會(huì)批準(zhǔn)使用它來(lái)提高終身高嗎？還會(huì)有那么多人花那么大的代價(jià)長(zhǎng)期使用嗎？ 在應(yīng)用rhGH治療的患者中，療效不佳的可能原因是： 一、需重新評(píng)價(jià)診斷：例如疾病對(duì)生長(zhǎng)激素不敏感，需用較大劑量的疾病而用量偏小等。 二、治療的依從性不好。 三、并存的其他疾病的影響。 四、潛在的甲狀腺功能減低。 五、同時(shí)使用的其他藥物的影響，如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等。 六、注射技術(shù)問題。 七、骨骺已閉合。 八、其他：如心理因素，壓力過大，飲食及運(yùn)動(dòng)等都有一定影響。 九、藥品質(zhì)量、運(yùn)輸或儲(chǔ)存過程中藥效減損 十、可能存在的GH或IGF受體不敏感或Laron綜合癥。 如果是用藥36個(gè)月以上，生長(zhǎng)速度明顯下降，除考慮骨齡是過大，體重是否明顯增加等原因需要調(diào)整劑量外，更為