生物制藥工藝學(xué)第13章生化藥物制造工藝糖類藥物ppt課件

1、Your Text糖科學(xué)蛋白 核酸糖類糖類藥物糖類藥物的分類的分類單單 糖糖糖的衍生物糖的衍生物多糖多糖低聚糖低聚糖葡萄糖、果糖、葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖、氨基葡萄糖、維生素維生素C等等蔗糖、麥芽糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、乳果糖乳糖、乳果糖6-磷酸葡萄糖、磷酸葡萄糖、1,6-二磷酸葡萄糖二磷酸葡萄糖磷酸肌醇磷酸肌醇香菇多糖、香菇多糖、肝素肝素 等等Text1Text3Text4Txt5Text6多糖的分類按照其來源不同來分）多糖的分類按照其來源不同來分）多糖在細(xì)胞內(nèi)的存在方式多糖在細(xì)胞內(nèi)的存在方式p游離型游離型p結(jié)合型結(jié)合型:糖蛋白，如人參多糖、黃芪多糖等糖蛋白，如人參多糖、黃芪多糖等p 脂多糖

2、，如胎盤脂多糖、細(xì)菌脂多糖等。脂多糖，如胎盤脂多糖、細(xì)菌脂多糖等。國內(nèi)已經(jīng)上市的部分多糖藥物國內(nèi)已經(jīng)上市的部分多糖藥物產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱生產(chǎn)單位生產(chǎn)單位產(chǎn)品類別產(chǎn)品類別適應(yīng)癥適應(yīng)癥香菇多糖香菇多糖金陵藥業(yè)股份有限公司福金陵藥業(yè)股份有限公司福州梅峰制藥廠州梅峰制藥廠中藥中藥惡性腫瘤的輔助治療惡性腫瘤的輔助治療靈孢多糖注射液靈孢多糖注射液北京協(xié)和藥廠北京協(xié)和藥廠化學(xué)藥品化學(xué)藥品用于治療神經(jīng)官能癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、用于治療神經(jīng)官能癥、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、萎縮性肌強(qiáng)直與進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良以及因免萎縮性肌強(qiáng)直與進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良以及因免疫功能所致的各種疾病。疫功能所致的各種疾病。紫芝多糖片紫芝多糖片江西大

3、茅制藥有限責(zé)任公江西大茅制藥有限責(zé)任公司司中藥中藥用于神經(jīng)衰弱，白細(xì)胞和血小板減少用于神經(jīng)衰弱，白細(xì)胞和血小板減少癥，電離輻射及職業(yè)性造血損傷及腫癥，電離輻射及職業(yè)性造血損傷及腫瘤患者放、化療后白細(xì)胞下降等癥。瘤患者放、化療后白細(xì)胞下降等癥。豬苓多糖注射液豬苓多糖注射液中國中醫(yī)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)藥廠中國中醫(yī)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)藥廠中藥中藥調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對(duì)慢性肝炎、腫調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對(duì)慢性肝炎、腫瘤有一定療效瘤有一定療效人參多糖注射液人參多糖注射液沈陽雙鼎制藥有限公司沈陽雙鼎制藥有限公司中藥中藥增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可克服腫瘤化療增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可克服腫瘤化療和放射治療引起的副作用。和放射治療引起的副作用。注

4、射用靈桿菌多糖注射用靈桿菌多糖保定三九濟(jì)世生物藥業(yè)有保定三九濟(jì)世生物藥業(yè)有限公司限公司中藥中藥用于各種原因引起的白細(xì)胞減少癥，乙型肝用于各種原因引起的白細(xì)胞減少癥，乙型肝炎及急慢性盆腔炎等疾病的輔助治療炎及急慢性盆腔炎等疾病的輔助治療多糖蛋白片多糖蛋白片福州海王金象中藥制藥有福州海王金象中藥制藥有限公司限公司化學(xué)藥化學(xué)藥用于白細(xì)胞減少癥用于白細(xì)胞減少癥,傳染性肝炎傳染性肝炎,神經(jīng)衰神經(jīng)衰弱等癥的輔助治療弱等癥的輔助治療云芝多糖膠囊云芝多糖膠囊上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司化學(xué)藥化學(xué)藥腫瘤輔助治療腫瘤輔助治療黃芪多糖黃芪多糖天津華隆醫(yī)藥保健品有限公司天津華隆醫(yī)藥保健品有限公司中

5、藥中藥廣泛應(yīng)用于各種病毒，細(xì)菌性疾病的防治廣泛應(yīng)用于各種病毒，細(xì)菌性疾病的防治茯苓多糖口服液茯苓多糖口服液湖南蘭靖茯苓高科技開發(fā)有限公湖南蘭靖茯苓高科技開發(fā)有限公司司中藥中藥用于腫瘤患者放化療脾胃氣虛證者用于腫瘤患者放化療脾胃氣虛證者粘多糖的特點(diǎn)粘多糖的特點(diǎn)粘多糖：是指含有氨基糖與糖醛酸或它的衍生物的多糖。粘多糖：是指含有氨基糖與糖醛酸或它的衍生物的多糖。 粘多糖在結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)：粘多糖在結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)： 1. 粘多糖基本上是由特殊的重復(fù)雙糖單位構(gòu)成，在此雙糖單粘多糖基本上是由特殊的重復(fù)雙糖單位構(gòu)成，在此雙糖單位中包括一個(gè)位中包括一個(gè) N-乙酰氨基己糖乙酰氨基己糖 2. 粘多糖的組成結(jié)構(gòu)單位中有兩

6、種糖醛酸粘多糖的組成結(jié)構(gòu)單位中有兩種糖醛酸 ,即：即：D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸和和 L-艾杜糖醛酸；有兩種氨基己糖，即：氨基艾杜糖醛酸；有兩種氨基己糖，即：氨基 -D-葡萄糖和葡萄糖和氨基氨基-D-半乳糖半乳糖 3. 粘多糖中還有若干其它單糖作為附加成分，如半乳糖等粘多糖中還有若干其它單糖作為附加成分，如半乳糖等 粘多糖的連接方式粘多糖的連接方式幾種粘多糖的重復(fù)單位幾種粘多糖的重復(fù)單位四級(jí)結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu) 三級(jí)結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu) 二級(jí)結(jié)構(gòu)二級(jí)結(jié)構(gòu) 一級(jí)結(jié)構(gòu)一級(jí)結(jié)構(gòu) 多糖的結(jié)構(gòu)多糖的結(jié)構(gòu)CABCD圖1.多糖的四種立體結(jié)構(gòu)B型：屈曲狀螺旋結(jié)構(gòu)（空心螺旋或三股繩狀螺旋）C型：皺紋型帶狀D型：柔順的彎曲A型：可

7、拉伸的帶狀結(jié)構(gòu)（單股螺旋）OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOZXZX圖2.多糖立體結(jié)構(gòu)改變引起活性改變A：單股螺旋，無抗瘤活性B：三股螺旋，具有抗瘤活性 （如香菇多糖，裂褶菌多糖，茯苓多糖衍生物）（如茯苓多糖糖的構(gòu)效關(guān)系多糖分離純化的一般方法原料提取除蛋白透析沉淀粗品 純化肝素的結(jié)構(gòu)含硫酸基的酸性粘多糖含硫酸基的酸性粘多糖三硫酸雙糖與二硫酸雙糖以三硫酸雙糖與二硫酸雙糖以2：1比例在分子中連結(jié)。比例在分子中連結(jié)。三硫酸雙糖中是三硫酸雙糖中是L-艾杜糖醛酸，二硫酸雙糖中是艾杜糖醛酸，二硫酸雙糖中是D-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸肝素的性質(zhì)p分子量不均一，有高

8、中低三類不同分子量組成，平分子量不均一，有高中低三類不同分子量組成，平均分子量均分子量120006000，從，從3000-37500。p易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，其游離易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有機(jī)溶劑，其游離酸在乙醚中有一定溶解性。酸在乙醚中有一定溶解性。p含硫酸基和羧基，呈強(qiáng)酸性，為聚陰離子。含硫酸基和羧基，呈強(qiáng)酸性，為聚陰離子。pN-硫酸基對(duì)酸敏感，在堿性條件穩(wěn)定。硫酸基對(duì)酸敏感，在堿性條件穩(wěn)定。肝素生產(chǎn)工藝1.鹽解離子交換生產(chǎn)工藝豬腸粘膜【提取】PH9.0,5055,2h提取液【吸附】714樹脂樹脂吸附物【洗滌】1.4mol/LNaCl樹脂吸附物【洗脫】3mol/LNaC

9、l洗脫液【沉淀】乙醇粗品肝素【溶解】1%NaCl,pH1.5濾液【脫色】H2O2， pH11濾液【沉淀】乙醇肝素鈉精品2.酶解離子交換生產(chǎn)工藝豬腸粘膜【酶解】胰漿，NaClpH8.5，4045pH6.5濾液【吸附】D254樹脂PH7.0，5h樹脂吸附物【洗滌】2mol/L NaCl1.2mol/L NaCl樹脂吸附物【洗脫】5mol/L NaCl3mol/L NaCl洗脫液【沉淀】乙醇肝素生產(chǎn)工藝已經(jīng)實(shí)用化已經(jīng)實(shí)用化 接近實(shí)用化接近實(shí)用化設(shè)想階段設(shè)想階段 “糖鏈”三種使用途徑直接使用直接使用糖鏈作為糖鏈作為DDS等的工具使用等的工具使用糖鏈作為糖鏈作為標(biāo)靶使用標(biāo)靶使用透明質(zhì)酸透明質(zhì)酸蘑菇多糖類

10、提取物蘑菇多糖類提取物墨角藻聚糖墨角藻聚糖(法國法國Sanofi-Aventis公司臨床試驗(yàn)中公司臨床試驗(yàn)中)抗凝固劑“Idraparinux等等下一代的化妝品下一代的化妝品糖醫(yī)藥品糖醫(yī)藥品（Asa糖等）糖等）干擾素等干擾素等 糖鏈修飾糖鏈修飾 促紅細(xì)胞生成素促紅細(xì)胞生成素 “Aranesp” （美國（美國Amgen公司、日公司、日本麒麟啤酒公司臨床試本麒麟啤酒公司臨床試驗(yàn)中）驗(yàn)中）新一代蛋白質(zhì)醫(yī)藥新一代蛋白質(zhì)醫(yī)藥糖鏈修飾胰島素、糖鏈修飾胰島素、 抗體醫(yī)藥等抗體醫(yī)藥等治療流行性感冒用藥治療流行性感冒用藥 “達(dá)米福爾達(dá)米福爾”“”“利連扎利連扎”抗癌藥抗癌藥 候補(bǔ)自身免疫疾患治療藥候補(bǔ)自身免疫疾

11、患治療藥 穩(wěn)定化半乳糖凝集素穩(wěn)定化半乳糖凝集素Gallecutin 9 (galfamer進(jìn)行臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備備)等等新型診斷藥新型診斷藥抗病毒藥抗病毒藥抗菌藥抗菌藥抗癌藥抗癌藥 （抑制癌轉(zhuǎn)移藥等）（抑制癌轉(zhuǎn)移藥等）糖鏈作為工具使用使用途徑糖鏈作為工具使用使用途徑 ）糖鏈作為標(biāo)靶使用使用途徑糖鏈作為標(biāo)靶使用使用途徑 ）糖鏈的生產(chǎn)糖鏈的生產(chǎn)理論上可以生產(chǎn)任何一種結(jié)構(gòu)的糖鏈。但是，從成本和理論上可以生產(chǎn)任何一種結(jié)構(gòu)的糖鏈。但是，從成本和時(shí)間角度考慮，合成鏈長的糖鏈并不現(xiàn)實(shí)。只要確立了時(shí)間角度考慮，合成鏈長的糖鏈并不現(xiàn)實(shí)。只要確立了工業(yè)合成工藝過程就可以大量生產(chǎn)工業(yè)合成工藝過程就可以大量生產(chǎn)只要材料成本便宜，就有可能便宜地、大批量地得到糖鏈只要材料成本便宜，就有可能便宜地、大批量地得到糖鏈利用微生物生產(chǎn)糖鏈及糖鏈復(fù)合體的方法，只要確立利用微生物生產(chǎn)糖鏈及糖鏈復(fù)合體的方法，只要確立了菌種和培養(yǎng)方法，就有可能便宜地、大批量地得到了菌種和培養(yǎng)方法，就有可能便宜地、大批量地得到糖鏈。協(xié)和發(fā)酵公司正在開發(fā)利用基因重組微生物的糖鏈。協(xié)和發(fā)酵公司正在開發(fā)利用基因重組微生物的發(fā)酵技術(shù)發(fā)酵