低分子肝素口服研究資料小結(jié)

1、低分子肝素口服制劑研究資料小結(jié)劉志剛 2015.3.30目錄4背景資料.34LMWH新的給藥方式研究.44微球制劑.54載體材料.64微球性質(zhì)及性能研究.74微球性質(zhì)及性能研究.84國內(nèi)外研究.94希美加群和利伐沙班.104我的意見.11背景資料低分子肝素（LMWH）是抗凝、抗血栓的常用藥，具有療效顯著，負(fù)作用小、等優(yōu)勢。目前的給藥方式注射制劑，但它的半衰期短，需要反復(fù)痛性皮下注射，安全性有待改進(jìn)，患者可能出現(xiàn)注射部位瘀斑、皮內(nèi)鈣質(zhì)沉著等不良反應(yīng)，不利于長期用藥。由于生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，血栓性疾病的人群不斷增加，低分子肝素類具有巨大的市場需求，全球2014的市場銷售額估計(jì)90億美元

2、。注射的給藥方式缺點(diǎn)和不便，影響低分子肝素藥物的應(yīng)用，因此迫切需要開發(fā)新的給藥方式，這項(xiàng)開發(fā)具有巨大的市場潛力。LMWH新的給藥方式研究4主要有舌下給藥、直腸黏膜給藥、鼻腔給藥、口服給藥等方式?？诜o藥是國內(nèi)外對LMWH研究最多的。4口服給藥的障礙主要有：(1)人體肝臟以及腸內(nèi)微生物群存在肝素酶，會(huì)大量降解LMWH；(2)胃內(nèi)酸性環(huán)境引起LMWH的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定；(3)LMWH 具有親水性、帶負(fù)電荷和分子量大等特點(diǎn)，限制人體上皮或黏膜的吸收，從而影響其持續(xù)發(fā)揮抗凝作用。4針對以上問題，研究發(fā)現(xiàn)LMWH 與吸收促進(jìn)劑結(jié)合后可以被胃腸道有效吸收，根據(jù)不同機(jī)制可將腸道吸收促進(jìn)劑分為3大類使細(xì)胞膜滲透

3、性增大的吸收促進(jìn)劑。改變細(xì)胞間緊密連接的吸收促進(jìn)劑。增加I MW H 疏水性的吸收促進(jìn)劑。微球制劑4微球是采用高分子聚合物作為的材料，將固體或液體藥物包裹固化而形成的微小的實(shí)體的固體骨架物。微球制劑作為一種新型給藥技術(shù)，既能通過調(diào)節(jié)和控制藥物的釋放速度實(shí)現(xiàn)長效的目的，又能保護(hù)藥物不受體內(nèi)酶的影響而降解，掩蓋藥物的不良口味，減少給藥次數(shù)和藥物刺激，降低毒性和不良反應(yīng)，提高療效。另外，微球制劑對特定的器官和組織具有良好的靶向性，微生物的釋放據(jù)歐緩解性，具有緩解作用。4微球的緩解系統(tǒng)適用于半衰器或口服生物利用度低而又需要長期使用的藥物，對于需要長時(shí)間內(nèi)持續(xù)給藥低分子肝素，微球釋放系統(tǒng)是相當(dāng)理想的給藥

4、系統(tǒng)。載體材料天然高分子材料 酯質(zhì)：卵磷脂、神經(jīng)鞘髓磷脂等。多糖：海藻酸鹽、殼聚糖、瓊脂淀粉等。蛋白質(zhì)：明膠、纖維蛋白、白蛋白等。半合成高分子材料羥甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖.維素醋酸纖維素及其酯、羥丙甲纖維素等合成高分子材料可降解型：乳酸/乙醇共聚物、聚丁酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚氨基酸等。非降解型：聚丙乙烯、聚乙烯醇等微球性質(zhì)及性能研究4微球的粒徑及形態(tài):取適量微球混懸于蒸餾水中, 超聲分散均勻, 于顯微鏡下計(jì)數(shù), 每次計(jì)數(shù)不少于500 個(gè), 結(jié)果發(fā)現(xiàn)微球粒徑分布符合高斯分布,粒徑( 31. 6+/-1. 7) um, 球形度較優(yōu), 分散性較好, 均勻圓整, 粒徑分布較窄.4微球的穩(wěn)定性:

5、 將布洛芬緩釋微球置于不同溫度下放置, 發(fā)現(xiàn)球體形態(tài)始終保持圓整, 并且粒徑大小、載藥量等無明顯改變 , 說明所制微球在不同溫度下均有較好穩(wěn)定性。微球性質(zhì)及性能研究4微球的體外釋藥：微球中藥物的釋放決定于載體基質(zhì)、藥物粒徑及所包封的藥物。取最佳工藝條件制備微球與片劑體外釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖， 所得微球無明顯突釋現(xiàn)象, 且微球的藥物釋放速度明顯慢于普通片劑。國內(nèi)外研究4目前國內(nèi)外研究關(guān)于LMWH微球制劑的多是通過老鼠或兔子的實(shí)驗(yàn)得來的數(shù)據(jù)，雖然效果良好，離臨床應(yīng)用還有一段距離。國外有文獻(xiàn)報(bào)道：給靈長類動(dòng)物口服E la n oC r p o r a t io n 公司的L MW H, 同時(shí)給予載體S

6、N A C 或N一氨基癸酸鈉( S N A D )?？诜﨤 M W H 的生物利用度相當(dāng)于皮下注射給藥的38 %。此外, 在口服L M W H 的傳遞中S N A D 較SN A C 更有效, 且靈長類動(dòng)物口服L M WH 耐受性良好。希美加群和利伐沙班4希美加群：希美加群是第一個(gè)口服LMWH 制劑，于2004年在德國首次上市，臨床研究證實(shí)該藥在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中可預(yù)防VT 的發(fā)生，其療效等同或優(yōu)于華法林和注射型LMWH，并且可長期以固定劑量口服，無需多次實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。希美加群曾被認(rèn)為即將取代華法林成為第一線首選口服抗凝劑，但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)長期( 6個(gè)月)服用希美加群，6 10 的患者出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，盡管轉(zhuǎn)氨酶的升高是無癥狀和可逆的，但如果繼續(xù)用藥，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)致命性肝損害，因此該藥于2006年撤出市場。4利伐沙班:利伐沙班是最新出現(xiàn)的一種可以口服的抗凝血因子X a的直接抑制劑，與其他抗凝藥物相比，利伐沙班治療窗寬，療效可預(yù)測，無需凝血監(jiān)測，與食物和藥物相互作用小，臨床使用方便.與依諾肝素短期用藥相比，利伐沙班長期用藥對預(yù)防全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者VT更有效.。期臨床試驗(yàn)中尚未發(fā)現(xiàn)與利伐沙班用藥相關(guān)的肝損害，目前該藥已進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。我的意見4微球制劑有是較成熟的工藝，效果穩(wěn)定且無害，對于低分子肝素口服制劑的開發(fā)有很高的可行性，但是目前證據(jù)不足證明在人體應(yīng)用