cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化參與學(xué)習(xí)記憶過程的分子機(jī)制

1、cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化參與學(xué)習(xí)記憶過程的分子機(jī)制關(guān)鍵詞】 磷酸化磷酸化是細(xì)胞信號通路中轉(zhuǎn)錄因子活性調(diào)控的主要機(jī)制。CAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP responsive element binding protein， CREB是最早證實由磷酸化調(diào)控其活性的轉(zhuǎn)錄因子之一， 在腦內(nèi)所有細(xì)胞中均有表達(dá)， 定位于核內(nèi)并在多種信號分子誘導(dǎo)下調(diào)控大量 下游靶基因的表達(dá)。由于在多種細(xì)胞及動物模型中證實CREB磷酸化在學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮重要的作用，CREB磷酸化成為近年來相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點。1 CREB 家族及其結(jié)構(gòu)特點由于剪接位點不同，CREB有 CRE竊、CREa、CRE罩等多種形式，CRE

2、a為編碼341個氨基酸殘基的蛋白(下文中所指氨基酸殘基編號均指CREa )，而CREB)缺乏14個氨基酸殘基a肽的插入，二者在人、大鼠、小鼠中均有表達(dá)。CRE罩為剪切刪除幾個5'外顯子形成的缺乏 N端40個氨基酸殘基的蛋白。3種形式的CREB勻可活化cAMP反應(yīng)元件(cAMP responsive elements , CRE依賴的轉(zhuǎn)錄，其他少見的CREB式為抑制性 CREB可能為調(diào)節(jié)活化型CREB形成的重要因素。CREB 的結(jié)構(gòu)域包括： Q1、a、激酶誘導(dǎo)區(qū)域(kin ase in ducible doma in , KID)、 Q2/CAD 亮氨酸拉鏈模體(basic leucin

3、e zipper motif , bZIP )。bZIP 為 C末端的高度 保守結(jié)構(gòu)，CREB與 DNA靶序列cAMP反應(yīng)元件在此結(jié)構(gòu)域與 CREB或其他bZIP超家族成員 ATF-1(活化轉(zhuǎn)錄因子-1)、cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)器 (cAMPesponse element modulator , CREM 形成同源或異源二聚體與 DNA吉合,該結(jié)構(gòu)域的缺失將明顯抑制相應(yīng)靶基因的表達(dá)。KID是其另一個高度保守的結(jié)構(gòu)域， 包含 60個氨基酸殘基， 多個磷酸化位點分布其中， 包括 Ser133， 是CRE磷酸化的必要結(jié)構(gòu)，甚至在缺乏CRE董他結(jié)構(gòu)域時仍可在多種刺激誘導(dǎo)下活化轉(zhuǎn)錄。Q2結(jié)構(gòu)域包含1652

4、52殘基，與位于 CRE序列下游的TATA盒上的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，共 同參與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄調(diào)控。Q1為N末端富含谷氨酰胺區(qū)域，對 CREB專錄激活潛能也有一定程度 的調(diào)節(jié)作用。2 CREB 磷酸化及其靶基因CREB的活化必須由磷酸化介導(dǎo)，尤其是特殊位點 Ser133的磷酸化(Ser133-p ) 1,Ser133 位于 KID 結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域的磷酸化位點還包括 Ser142 等多個磷酸化位點， Ser133 外的其他位點磷酸化可能對CREB活化起抑制作用。CREB在不同信號通路的激酶作用下實現(xiàn)Ser133磷酸化而活化，其中多種通路已被證實可磷酸化CREB并在學(xué)習(xí)記憶過程中起重要作用，包括cAMP/

5、cAMP依賴性蛋白激酶 A (cAMP-PKA、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶W(calcium /calmodulin-dependent protein kinase IV, CaMKV)、CaM n、Ras-ERK-RSK (Ras-胞外信號調(diào)節(jié)激酶-核糖體S6激酶)等2-5 。其中研究最為透徹的為cAMP-PKA!路對CREB勺磷酸化，膜上的 G蛋白耦聯(lián)受體與胞外遞質(zhì)等配體結(jié)合后活化，刺激腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl cyclases , AC)增加胞內(nèi) cAMP濃度，4分子cAMP與PKA結(jié)構(gòu)亞基上的位 點結(jié)合，具有催化活性的 PKA調(diào)節(jié)亞基解離并進(jìn)入核內(nèi)，磷酸化CREB從而啟動下游靶

6、基因的轉(zhuǎn)錄。近期研究證實，在阿爾茨海默病(Alzheimers disease , AD中存在 PKA-CREB言號通路功能障礙，在AD發(fā)病中起核心作用的3淀粉樣蛋白(amyloid-beta , A3 )在低濃度即可引起PKA-CREB言號通路功能異常，CREB磷酸化水平下降，引起與學(xué)習(xí)記憶功能密切相關(guān) 的海馬CA1區(qū)長時程增強(qiáng)(Iong-term potentiation， LTP)被抑制，應(yīng)用特異性磷酸二酯酶抑制劑咯利普蘭(rolipram)干預(yù)可恢復(fù)cAMP/PKA/CREB通路活性及LTP :6。另外，鈣 相關(guān)的鈣調(diào)素、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated prot

7、ein kinase , MAPK等激酶也可類似地增加 CREB磷酸化水平。CaM n因磷酸化Ser142促使CREBX聚體解離而對CREB 介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄起抑制作用。CREB可以識別許多靶基因上8個堿基對回文序列的 CAMP反應(yīng)元件,5 '-TGACGTCA-3，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，也可與活性較低的基序形式的CRE(5' -CGTCA-3')結(jié)合。CREB可與某些細(xì)胞多達(dá)千種以上基因啟動子結(jié)合7,但并非所有含有 CRE位點的基因均為功能性靶基因。CREB磷酸化調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄涉及包括在代謝、轉(zhuǎn)錄、學(xué)習(xí)記憶、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞信號、 生長繁殖發(fā)育等多種生物功能中相關(guān)的蛋白、 因

8、子、受體的大量的功能 性基因， 其中包括多種重要的神經(jīng)肽、 神經(jīng)遞質(zhì)及受體或生長因子、 信號分子， 如：腦啡肽、 神經(jīng)遞質(zhì)受體亞基 GluR1 :8、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、腦源性神經(jīng)生長因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF ) 9 、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素( CRF)、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、囊泡單胺轉(zhuǎn)運體等。CREB磷酸化正是通過改變靶基因的表達(dá)影響學(xué)習(xí)記憶功能。3 CREB磷酸化參與學(xué)習(xí)記憶過程的機(jī)制CREB磷酸化調(diào)節(jié)大量神經(jīng)兀蛋白基因表達(dá)，影響個體神經(jīng)兀直至整個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能。應(yīng)用多種形式的學(xué)習(xí)記憶檢測手段均已證實CREB磷酸化在不同類型

9、的學(xué)習(xí)記憶中的重要作用，并在海兔、果蠅、嚙齒類動物等多種種屬動物實驗中得到驗證10-12 。現(xiàn)有資料支持CREB磷酸化參與長時程記憶，對瞬間記憶影響不大 13-14 。學(xué)習(xí)記憶是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外界信息的攝取、 加工處理、 鞏固等過程， 是個體對外界環(huán)境的一種適應(yīng)， 由于神經(jīng) 元缺乏再生及分裂能力， 這種適應(yīng)就體現(xiàn)了腦組織的可塑性， 后者包括多種機(jī)制： 長時程增 強(qiáng)(LTP)和長時程抑制(LTD);神經(jīng)元軸突和樹突上突起數(shù)量的變化；受體表達(dá)和激活過 程中突觸模式的改變等。CREB磷酸化調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶功能的具體機(jī)制現(xiàn)尚未完全明確，目前 認(rèn)為CREB磷酸化可能通過以下機(jī)制參與學(xué)習(xí)記憶過程。3.1 CR

10、EB磷酸化與LTP、雙向突觸可塑性突觸傳遞的長時程增強(qiáng)(Iong-termpotentiation , LTP)的研究始于20多年前的實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用短串高頻電刺激海馬的興奮性傳入神經(jīng)時，海馬突觸傳遞可在數(shù)秒鐘內(nèi)增強(qiáng)，其增強(qiáng)效果能持續(xù)數(shù)小時至數(shù)周。LTP是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)貯存信息的主要機(jī)制， 是學(xué)習(xí)記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)， 已成為神經(jīng)元可塑性的 一種有效模型。晚期 LTP (late phase LTP , L-LTP)可持續(xù)數(shù)小時到數(shù)天，需要基因轉(zhuǎn)錄 及新的蛋白合成，是長時程記憶的重要機(jī)制。越來越多動物實驗證明CREB在介導(dǎo)L-LTP及記憶過程中的不可替代的作用。重組表達(dá)活性形式的 CREB( c

11、onstitutively active form of CREB, CREBCA可降低誘導(dǎo)持續(xù)性的L-LTP的閾值15。在成年大鼠的培養(yǎng)腦片中，CREB& LTP誘導(dǎo)后的維持期內(nèi)呈持續(xù)的活化狀態(tài)達(dá)4 h，提示CREB磷酸化對L-LTP維持也起非常重要的作用，特異性地阻斷核內(nèi)活化 CREB勺重要激酶PKA后CREB磷酸化水平下降，而且出現(xiàn)海馬CA1區(qū)L-LTP障礙16-17 。另外，新近的證據(jù)也支持CREB依賴的轉(zhuǎn)錄除增加 NMDA體介導(dǎo)的突觸傳導(dǎo)外，CREBC表達(dá)還顯著增加LTP的幅度與維持時間18。不同的蛋白激酶，包 括胞外信號調(diào)節(jié)激酶 2( extracellular signa

12、l-regulated kinase 2， ERK2)、 PKA、 CaMK"等，均可通過磷酸化 CREB誘導(dǎo)或促進(jìn)L-LTP，并改善動物的學(xué)習(xí)記憶功能18-21 。在 表達(dá)持續(xù)活化的 CREB的轉(zhuǎn)基因小鼠（VP16-CREB小鼠）中還發(fā)現(xiàn)，活化的 CREE可能是通過 增加BDNF勺表達(dá)促進(jìn)或利于海馬 L-LTP的誘導(dǎo)22。紋狀體已被廣泛證實在程序性學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮重要作用。應(yīng)用CREB缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠，在背側(cè)紋狀體中可逆地表達(dá)無活性的CREE變異體，發(fā)現(xiàn)在皮質(zhì)紋狀體相應(yīng)部位的LTP及長時程抑制（ long-term depression, LTD ）均被抑制，并出現(xiàn)多種形式的紋狀體相

13、關(guān)的 學(xué)習(xí)記憶功能障礙，提示CREB寸皮質(zhì)紋狀體的突觸雙向可塑性也是必不可少的23。3.2 增加沉默突觸數(shù)量、新的突觸連接生成有一類突觸由于突觸后膜只表達(dá)NMD/受體而缺乏（或未檢測到）AMP/受體，即只有突觸結(jié)構(gòu)而沒有信息傳遞功能的突觸，即為沉默突觸。 沉默突觸是提供實踐依賴型神經(jīng)元聯(lián)絡(luò)的良好物質(zhì)基礎(chǔ)，更多的沉默突觸可增加NMDAE體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)并增強(qiáng)LTP幅度，對長時程突觸可塑性與記憶的鞏固可能異常重要。這種沉默突觸在靜息膜電位下處于功能性靜止，在LTP期間突觸胞漿膜中插入 AMPA受體而轉(zhuǎn)化為有功能的突觸，這種轉(zhuǎn)化可能是突觸成熟及學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)。在體內(nèi)重組表達(dá)活性形式的 CaMKV與

14、CREB使NMD展體介導(dǎo)的突觸反應(yīng)及 LTP（幅 度與持續(xù)時間） 增強(qiáng)，應(yīng)用激光共聚焦對神經(jīng)元二級樹突尖部進(jìn)行三維重建， 還發(fā)現(xiàn)每單位 樹突長度上樹突棘數(shù)量顯著增加；電生理、形態(tài)學(xué)技術(shù)均一致地顯示新的沉默突觸的產(chǎn)生。因此CREB活化的重要結(jié)果之一可能就是突觸結(jié)構(gòu)的可塑性18。應(yīng)用培養(yǎng)的單一的雙向海兔感覺神經(jīng)元與 2個空間上獨立或分離的運動神經(jīng)元形成 突觸，在突觸上預(yù)灌注五羥色胺使其到達(dá)運動神經(jīng)元上， 發(fā)現(xiàn)單一軸突分支可形成長時間分 支特異性的易化，后者依賴于CREB磷酸化介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，促使新的突觸鏈接的生成24。3.3 CREB磷酸化與神經(jīng)元競爭、選擇競爭是許多生物系統(tǒng)的基本屬性，在個體間產(chǎn)生選

15、擇性壓力。在發(fā)育過程中，神經(jīng)元之間的競爭是必不可少的，CREB參與發(fā)育中的腦組織神經(jīng)元之間的競爭 25；在某種記憶過程中， 只有部分合適的神經(jīng)元參與其中 26， 提示神經(jīng)元之間的競爭可能也是成年腦組織可塑性的機(jī)制，即對成年腦組織， 選擇神經(jīng)元參與編碼記憶也是學(xué)習(xí)記憶的重要機(jī)制。外側(cè)杏仁核（lateral amygdala , LA）神經(jīng)元可塑性是聽覺相關(guān)性恐懼記憶的必要條 件。雖然約70%LA神經(jīng)元得到傳入信息，但只有1/4神經(jīng)元存在聽覺條件誘導(dǎo)的可塑性，同時，相同比例的LA神經(jīng)元出現(xiàn)CREB活化，即CREB促使那些神經(jīng)元被選擇參與學(xué)習(xí)記憶過 程。CREB功能缺陷的轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)為發(fā)育中及成年

16、腦組織的神經(jīng)元可塑性障礙，出現(xiàn)包 括聽覺相關(guān)的恐懼記憶功能明顯減退，予內(nèi)源性CREB（功能正常的CREB微注射于LA后相應(yīng)的記憶障礙得到恢復(fù)，證明CRE阿以增加神經(jīng)元的興奮性，使神經(jīng)元被選擇進(jìn)入記憶過程 27。3.4 CREB磷酸化與神經(jīng)元發(fā)育、分化、存活在海馬前體細(xì)胞瘤株 H19-7細(xì)胞的體外實驗中證實，CREB磷酸化后，促使 CREB介導(dǎo)的下游基因轉(zhuǎn)錄而介導(dǎo)了中樞神經(jīng)系統(tǒng) 海馬前體細(xì)胞的神經(jīng)元分化28。動物實驗表明 CREBW酸化與神經(jīng)元分化平行，表現(xiàn)為 在小鼠神經(jīng)元切線方向遷移的晚期階段增高并在樹突伸長及棘突形成后下降；在體外抑制 CREB功能可引起神經(jīng)元形態(tài)學(xué)分化障礙；而缺乏CREB勺

17、轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)新生神經(jīng)元存活下降29。即使在成年動物，CREBW酸化對哺乳動物腦組織神經(jīng)元的存活也是必不可少的:30。其他多個重要實驗也證實 CREB寸神經(jīng)元存活的異常重要的作用： 腦內(nèi)CREB功能減 退將導(dǎo)致成熟神經(jīng)元出現(xiàn)顯著凋亡， 海馬及背外側(cè)紋狀體神經(jīng)元退行性變、 軸突生長與投射 障礙 31-32 。作為在學(xué)習(xí)記憶中研究最為深入的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，CREB在學(xué)習(xí)記憶過程中的重要作用已得到充分的肯定。提高CREB活性或功能有望成為改善學(xué)習(xí)記憶功能的新途徑，甚至可能改善正常衰老相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能下降33。同時也有關(guān)于 CREB參與學(xué)習(xí)記憶過程的不同甚至相反的結(jié)論：（1）部分學(xué)者認(rèn)為許多研究多關(guān)注

18、于某種形式如CREa的基因刪除，如果在海馬產(chǎn)生所有形式的CREB（包括CRE遙、CREa等）完全降低或刪除，使腦內(nèi)表達(dá)CREB的神經(jīng)元減少70%-80%未測到海馬LTP/LTD障礙及海馬依賴型的學(xué)習(xí)功能異常34;提示在海馬CA1區(qū)20%- 30%神經(jīng)元保留完整的 CREB水平即可保證正常的空間記憶，或者可能是由于不同形式的 CREB寸學(xué)習(xí)記憶起相反的調(diào)節(jié)作用而相互抵消了CREB寸學(xué)習(xí)記憶的影響。（2）在小鼠海馬腦片部分 CREB突變形式并不影響某些形式的L-LTP （如theta-burstL-LTP） : 35;提示CREB對不同形式的L-LTP可能存在不同的效應(yīng)。（3）不同腦區(qū)對其 CRE

19、B活化反應(yīng)不同：同樣的下游靶基因在不同腦區(qū)可出現(xiàn)不同量的表達(dá)，或者表達(dá)不同靶 基因，不同腦區(qū)的 CREB磷酸化對學(xué)習(xí)記憶功能調(diào)節(jié)作用也不同，甚至部分腦區(qū)在某些條件 下CREB勺磷酸化對學(xué)習(xí)記憶起抑制作用23 , 36;提示CREB乍用可能有種屬或腦內(nèi)區(qū)域 特異性，或存在 CREM等其他轉(zhuǎn)錄因子的代償性上調(diào)等外來機(jī)制?？陀^上，許多研究設(shè)計的 實驗條件也影響對 CREB乍用的判斷，在CREB與多種形式的突觸可塑性等研究中需要對實驗 條件更嚴(yán)格的把握及實驗結(jié)果的周密分析。目前仍有許多問題函待解決：（1） CREBfc記憶及長時程突觸可塑性的清晰確切的作用是什么？基因背景對 CREB勺作用產(chǎn)生怎樣的影

20、響？（2）在CREB引導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化之后在不同腦區(qū)通過哪些下游效應(yīng)因子經(jīng)何種途徑影響長時程記憶？ （3）活化CREB的不同信號通路存在怎樣的相互作用，以及CREM等其他的轉(zhuǎn)錄因子與 CREBfc時間與空間上如何相互調(diào)節(jié)？因 此，進(jìn)一步深入系統(tǒng)地了解 CREB磷酸化參與學(xué)習(xí)記憶過程的確切機(jī)制與作用顯得尤為迫切?！緟⒖嘉墨I(xiàn) 】 1 Gonzalez G A, Montminy M R. Cyclic AMP stimulates somatostatin genetranscription by phosphorylation of CREBat serine 133 J .Cell, 1989,5

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