醫(yī)學(xué)微生物學(xué)(第八版)第三十一章皰疹病毒

1、皰疹病毒（Herpes viruses）病毒病毒亞科亞科潛伏細(xì)胞潛伏細(xì)胞單純皰疹病毒單純皰疹病毒型型 (HSV-1) (HSV-1)神經(jīng)元細(xì)胞神經(jīng)元細(xì)胞單純皰疹病毒單純皰疹病毒型型 (HSV-2) (HSV-2)水痘帶狀皰疹病毒水痘帶狀皰疹病毒 (VSV)(VSV)巨細(xì)胞病毒巨細(xì)胞病毒 (CMV) (CMV)多種組織多種組織HHV-6HHV-6HHV-7HHV-7EBEB病毒病毒 (EBV) (EBV)HHV-8HHV-8淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞皰疹病毒的結(jié)構(gòu)n有有包膜包膜的的雙鏈雙鏈DNADNA病毒病毒n多數(shù)在感染的多數(shù)在感染的2 2倍體細(xì)胞中增殖形成倍體細(xì)胞中增殖形成CPECPE，在感染細(xì)胞在感染

2、細(xì)胞核內(nèi)形成包涵體核內(nèi)形成包涵體。n可引起可引起顯性感染，潛伏感染，整合感染，顯性感染，潛伏感染，整合感染，先天感染先天感染n僅次于流感病毒的引起人類病毒性疾病的僅次于流感病毒的引起人類病毒性疾病的病原體病原體單純皰疹病毒（單純皰疹病毒（herpes simple virusherpes simple virus，HSVHSV）n基因組有四種異構(gòu)體基因組有四種異構(gòu)體n編碼編碼7070多種蛋白多種蛋白n病毒包膜有病毒包膜有1010種糖蛋白種糖蛋白（gBgBgMgM） 型特異性抗原（型特異性抗原（gGgG） 對(duì)細(xì)胞吸附對(duì)細(xì)胞吸附/ /穿入（穿入（ gB gC gD gE gB gC gD gE ）

3、 控制病毒從細(xì)胞核膜出芽釋放控制病毒從細(xì)胞核膜出芽釋放 （gHgH） 誘導(dǎo)細(xì)胞融合（誘導(dǎo)細(xì)胞融合（gB gC gD gHgB gC gD gH） 誘生中和抗體誘生中和抗體(gD (gD 最強(qiáng)最強(qiáng)) ) 免疫逃避免疫逃避 (gC, gE and gI). (gC, gE and gI). 細(xì)胞毒作用（已知的細(xì)胞毒作用（已知的HSVHSV糖蛋白均可）糖蛋白均可）流行病學(xué)流行病學(xué)n人群感染率高，廣泛存在潛伏感染人群感染率高，廣泛存在潛伏感染n病人病人和和健康帶毒者健康帶毒者是是傳染源傳染源n親密接觸與性接觸親密接觸與性接觸為主要的傳播途徑為主要的傳播途徑nHSV-1HSV-1一般通過(guò)一般通過(guò)口腔或污

4、染的手及飛沫感染口腔或污染的手及飛沫感染nHSV-2HSV-2一般通過(guò)一般通過(guò)性接觸性接觸傳播傳播原發(fā)感染唇皰疹Site of latency and routes of recurrence in herpes simplex, Type I9Insert figure 24.6Latency and routes of recurrenceHSV Cold Sore原發(fā)感染齒齦炎膿性指頭炎Herpetic whitlows12原發(fā)感染Genital HerpesHerpes, femaleHerpes cervicitisGenital and neonatal herpes17Herpe

5、s Simplex EncephalitisCT ScanAutopsy潛伏感染和復(fù)發(fā)潛伏感染和復(fù)發(fā)nHSVHSV原發(fā)感染產(chǎn)生免疫力原發(fā)感染產(chǎn)生免疫力n部分病毒可沿神經(jīng)髓鞘到達(dá)部分病毒可沿神經(jīng)髓鞘到達(dá)三叉神經(jīng)節(jié)（三叉神經(jīng)節(jié)（HSVHSV1 1）和和骶神經(jīng)節(jié)（骶神經(jīng)節(jié)（HSVHSV2 2）n以潛伏狀態(tài)與機(jī)體處于以潛伏狀態(tài)與機(jī)體處于相對(duì)平衡相對(duì)平衡，不引起臨床癥狀，不引起臨床癥狀n各種非特異性刺激下，潛伏的病毒激活增殖各種非特異性刺激下，潛伏的病毒激活增殖n病毒沿神經(jīng)纖維索下行至感覺(jué)神經(jīng)末梢，至附近表皮病毒沿神經(jīng)纖維索下行至感覺(jué)神經(jīng)末梢，至附近表皮細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)增殖，引起細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)增殖，引起復(fù)發(fā)性局部

6、皰疹復(fù)發(fā)性局部皰疹n特點(diǎn)是每次復(fù)發(fā)病變往往發(fā)生于同一部位，最常見(jiàn)在特點(diǎn)是每次復(fù)發(fā)病變往往發(fā)生于同一部位，最常見(jiàn)在唇鼻間皮膚與粘膜交界處出現(xiàn)成群的小皰疹唇鼻間皮膚與粘膜交界處出現(xiàn)成群的小皰疹免疫性免疫性n原發(fā)感染后原發(fā)感染后1 1周左右血中可出現(xiàn)中和抗體周左右血中可出現(xiàn)中和抗體3-43-4周周達(dá)高峰，可持續(xù)多年達(dá)高峰，可持續(xù)多年n細(xì)胞免疫起更重要作用細(xì)胞免疫起更重要作用 NK NK細(xì)胞可特異性殺死細(xì)胞可特異性殺死HSVHSV感染細(xì)胞感染細(xì)胞 抗體介導(dǎo)的抗體介導(dǎo)的ADCCADCC效應(yīng)亦可將效應(yīng)亦可將HSVHSV感染細(xì)胞裂解感染細(xì)胞裂解 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T T細(xì)胞和各種淋巴分子（如干擾素等）在抗細(xì)胞

7、和各種淋巴分子（如干擾素等）在抗HSVHSV感染中也感染中也有重要意義有重要意義微生物學(xué)檢查微生物學(xué)檢查n病毒分離病毒分離 采取病人口腔、宮頸、陰道分泌液等采取病人口腔、宮頸、陰道分泌液等 接種易感細(xì)胞中培養(yǎng)接種易感細(xì)胞中培養(yǎng)1 12 2天天 細(xì)胞腫脹，變圓，相互融合等病變，可作初步診斷細(xì)胞腫脹，變圓，相互融合等病變，可作初步診斷n抗原檢測(cè)抗原檢測(cè) 用用IFAIFA、ELISAELISA等方法直接檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)或分泌液中抗原，快速診斷等方法直接檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)或分泌液中抗原，快速診斷HSVHSV感染。感染。n抗體檢測(cè)抗體檢測(cè) 補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)，補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)，ELISAELISA抗體，可用于原發(fā)感染診斷抗體，

8、可用于原發(fā)感染診斷 復(fù)發(fā)感染時(shí)很難觀察到抗體效價(jià)上升復(fù)發(fā)感染時(shí)很難觀察到抗體效價(jià)上升 檢測(cè)脊髓液抗體，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)檢測(cè)脊髓液抗體，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)HSVHSV感染有重要意義感染有重要意義防治原則防治原則n預(yù)防預(yù)防 避免同患者接觸避免同患者接觸 防止醫(yī)院內(nèi)感染防止醫(yī)院內(nèi)感染 剖腹產(chǎn)預(yù)防新生兒感染剖腹產(chǎn)預(yù)防新生兒感染 HSVHSV有致癌可能性，減毒活疫苗和死疫苗不宜用于人體有致癌可能性，減毒活疫苗和死疫苗不宜用于人體 包膜蛋白（提純的包膜蛋白（提純的gGgG、gDgD）亞單位疫苗亞單位疫苗 基因重組疫苗、多肽疫苗基因重組疫苗、多肽疫苗n治療治療 國(guó)內(nèi)用國(guó)內(nèi)用HSV gC gDHSV gC gD單克隆抗體制

9、成滴眼液，用于治療皰疹單克隆抗體制成滴眼液，用于治療皰疹性角膜炎，取得顯著療效性角膜炎，取得顯著療效 無(wú)環(huán)鳥苷（無(wú)環(huán)鳥苷（ACVACV）對(duì)皰疹病毒選擇性很強(qiáng)的藥物對(duì)皰疹病毒選擇性很強(qiáng)的藥物水痘水痘- -帶狀皰疹病毒（帶狀皰疹病毒（VZVVZV）n人是人是VZVVZV的唯一自然宿主的唯一自然宿主n皮膚是病毒的主要靶細(xì)胞皮膚是病毒的主要靶細(xì)胞n可由可由同一種病毒引起兩種不同的病癥同一種病毒引起兩種不同的病癥n兒童初次感染引起水痘兒童初次感染引起水痘n潛伏體內(nèi)的病毒受到某些刺激后復(fù)發(fā)引起帶狀潛伏體內(nèi)的病毒受到某些刺激后復(fù)發(fā)引起帶狀皰疹，多見(jiàn)于成年人和老年人皰疹，多見(jiàn)于成年人和老年人VZVVZV的基本

10、性狀的基本性狀n基本性狀與基本性狀與HSVHSV相似相似 只有一個(gè)血清型只有一個(gè)血清型n對(duì)一般實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不敏對(duì)一般實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不敏 感，在人胚成纖維細(xì)感，在人胚成纖維細(xì) 胞中增殖，并緩慢產(chǎn)胞中增殖，并緩慢產(chǎn) 生細(xì)胞病變生細(xì)胞病變水痘水痘(Chicken Pox)(Chicken Pox)病毒病毒經(jīng)呼吸道、結(jié)膜、經(jīng)呼吸道、結(jié)膜、皮膚等處侵入人體皮膚等處侵入人體先在局部淋先在局部淋巴結(jié)增殖巴結(jié)增殖進(jìn)入血液散布到各個(gè)進(jìn)入血液散布到各個(gè)內(nèi)臟繼續(xù)大量增殖內(nèi)臟繼續(xù)大量增殖2 23 3周潛伏期周潛伏期皮膚廣泛發(fā)生丘疹，皮膚廣泛發(fā)生丘疹，水皰疹和膿皰疹水皰疹和膿皰疹帶狀皰疹（帶狀皰疹（ShinglesShingle

11、s）兒童時(shí)期患兒童時(shí)期患過(guò)水痘愈合過(guò)水痘愈合病毒潛伏在脊髓病毒潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或腦后根神經(jīng)節(jié)或腦感染神經(jīng)節(jié)中感染神經(jīng)節(jié)中機(jī)體免疫力下機(jī)體免疫力下降等條件刺激降等條件刺激病毒沿感覺(jué)神病毒沿感覺(jué)神經(jīng)軸索下行經(jīng)軸索下行該神經(jīng)所支配的該神經(jīng)所支配的皮膚細(xì)胞內(nèi)增殖皮膚細(xì)胞內(nèi)增殖在皮膚上沿著感覺(jué)神在皮膚上沿著感覺(jué)神經(jīng)的通路發(fā)生串聯(lián)的經(jīng)的通路發(fā)生串聯(lián)的水皰疹，形似帶狀水皰疹，形似帶狀Relationship between varicella and zoster27微生物檢查及防治微生物檢查及防治n水痘一帶狀皰疹的臨床癥狀典型，水痘一帶狀皰疹的臨床癥狀典型，一般不需作微生物一般不需作微生物學(xué)診斷學(xué)診斷

12、nVZVVZV減毒活疫苗預(yù)防水痘感染和傳播有良好效果減毒活疫苗預(yù)防水痘感染和傳播有良好效果n治療可用無(wú)環(huán)鳥苷、阿糖腺苷和高劑量干擾素治療可用無(wú)環(huán)鳥苷、阿糖腺苷和高劑量干擾素Cytopathic Effect of VZV in cell culture: Note the ballooning of cells. (Coutesy of Linda Stannard, University of Cape Town, S.A.)Cytopathic Effect of VZVEBEB病毒（病毒（Epstein-Barr virusEpstein-Barr virus，EBVEBV）nEpste

13、inEpstein和和BarrBarr于于19641964年首次成功年首次成功地將地將BurkittBurkitt非洲兒童淋巴瘤細(xì)胞非洲兒童淋巴瘤細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，故名時(shí)發(fā)現(xiàn)，故名n形態(tài)結(jié)構(gòu)與其它皰疹病毒相似形態(tài)結(jié)構(gòu)與其它皰疹病毒相似n主要侵犯主要侵犯B B細(xì)胞細(xì)胞n在在B B細(xì)胞內(nèi)引起兩種形式的感染細(xì)胞內(nèi)引起兩種形式的感染 增殖性感染增殖性感染 非增殖性感染非增殖性感染n不同感染狀態(tài)時(shí)表達(dá)的抗原不同不同感染狀態(tài)時(shí)表達(dá)的抗原不同EBVEBV的的增殖性感染增殖性感染n病毒增殖，感染細(xì)胞溶解死亡病毒增殖，感染細(xì)胞溶解死亡n增殖性感染相關(guān)抗原增殖性感染相關(guān)抗原 EBVEBV早期抗原（早期抗原（EAEA）非

14、結(jié)構(gòu)蛋白，具非結(jié)構(gòu)蛋白，具DNADNA多聚酶活性多聚酶活性 EBVEBV衣殼抗原（衣殼抗原（VCAVCA）與病毒與病毒DNADNA組成組成EBVEBV的核衣殼的核衣殼 EBVEBV膜抗原（膜抗原（MAMA） EBV EBV的中和抗原（的中和抗原（gp320gp320）EBVEBV非增殖性感染非增殖性感染n包括：包括： 潛伏感染潛伏感染 病毒基因組處于潛伏狀態(tài)病毒基因組處于潛伏狀態(tài) , ,感染的感染的B B細(xì)胞的細(xì)胞的“轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化”或或“永生化永生化” 可被激活而轉(zhuǎn)為增殖性感染可被激活而轉(zhuǎn)為增殖性感染 惡性轉(zhuǎn)化惡性轉(zhuǎn)化 轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化的B B細(xì)胞受到某些條件的促發(fā)，可發(fā)生染色體易細(xì)胞受到某些條件的促發(fā)

15、，可發(fā)生染色體易位并致癌變位并致癌變n潛伏感染相關(guān)抗原潛伏感染相關(guān)抗原 EBVEBV核抗原（核抗原（EBNAEBNA） 感染和轉(zhuǎn)化的感染和轉(zhuǎn)化的B B細(xì)胞核內(nèi)均可檢出細(xì)胞核內(nèi)均可檢出 潛伏感染膜蛋白（潛伏感染膜蛋白（LMPLMP） 潛伏感染潛伏感染B B細(xì)胞的表面抗原細(xì)胞的表面抗原致病性致病性nEBEB病毒在人群中病毒在人群中廣泛感染廣泛感染n我國(guó)我國(guó)3 35 5歲兒童感染率達(dá)歲兒童感染率達(dá)90%90%以上以上n主要通過(guò)唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染主要通過(guò)唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染nEBEB病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染B B淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞胞n感染感染B B

16、細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)可造成全身性感染細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)可造成全身性感染n病毒可長(zhǎng)期潛伏病毒可長(zhǎng)期潛伏所致疾病所致疾病n傳染性單核細(xì)胞增多癥傳染性單核細(xì)胞增多癥n非洲兒童淋巴瘤（即非洲兒童淋巴瘤（即BurkittBurkitt淋巴瘤）淋巴瘤）n鼻咽癌鼻咽癌傳染性單核細(xì)胞增多癥傳染性單核細(xì)胞增多癥n一種急性淋巴組織增生性疾病，多見(jiàn)于一種急性淋巴組織增生性疾病，多見(jiàn)于青春期青春期初次感染初次感染EBVEBV后發(fā)病后發(fā)病n三個(gè)典型癥狀為發(fā)熱、咽炎和頸淋巴結(jié)腫大三個(gè)典型癥狀為發(fā)熱、咽炎和頸淋巴結(jié)腫大n隨病情發(fā)展可出現(xiàn)肝脾腫大、肝功能異常，外隨病情發(fā)展可出現(xiàn)肝脾腫大、肝功能異常，外周血單核細(xì)胞增多，并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)

17、胞（可周血單核細(xì)胞增多，并出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞（可殺傷表面有殺傷表面有EBVEBV抗原表達(dá)的抗原表達(dá)的B B細(xì)胞）細(xì)胞）非洲兒童淋巴瘤（即非洲兒童淋巴瘤（即BurkittBurkitt淋巴瘤）淋巴瘤）n于中非、新幾內(nèi)亞和美洲于中非、新幾內(nèi)亞和美洲溫?zé)釒У貐^(qū)呈地方性流行溫?zé)釒У貐^(qū)呈地方性流行n多見(jiàn)于多見(jiàn)于5 51212歲兒童歲兒童n好發(fā)部位為顏面、腭部好發(fā)部位為顏面、腭部n所有所有BLBL病人血清均含病人血清均含EBVEBV抗抗體，其中體，其中80%80%以上滴度高于以上滴度高于正常人正常人n在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)EBVEBV基因基因組組鼻咽癌鼻咽癌n我國(guó)南方我國(guó)南方（廣東、廣西）及東南亞

18、是鼻咽癌高發(fā)（廣東、廣西）及東南亞是鼻咽癌高發(fā)區(qū)區(qū)n多發(fā)生于多發(fā)生于4040歲以上中老年人歲以上中老年人nEBVEBV與鼻咽癌與鼻咽癌 在所有病例的癌組織中有在所有病例的癌組織中有EBVEBV基因組存在和表達(dá)基因組存在和表達(dá)病人血清中有高效價(jià)病人血清中有高效價(jià)EBVEBV抗原（主要抗原（主要VCAVCA和和EAEA）的）的lgGlgG和和 lgA lgA 抗體病情好轉(zhuǎn)后，這些抗體的滴度也抗體病情好轉(zhuǎn)后，這些抗體的滴度也隨之下降隨之下降微生物學(xué)檢查微生物學(xué)檢查nEBVEBV分離培養(yǎng)困難分離培養(yǎng)困難n可用核酸雜交和可用核酸雜交和PCRPCR等方法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)等方法檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)EBVEBV基因基因組及其

19、表達(dá)產(chǎn)物組及其表達(dá)產(chǎn)物n血清學(xué)診斷血清學(xué)診斷 EBVEBV特異性抗體的檢測(cè)特異性抗體的檢測(cè) 檢測(cè)病毒檢測(cè)病毒VCAVCAIgAIgA或或EAEAIgAIgA抗抗 體體，滴度，滴度11：5 51 1：1010有診斷有診斷 意義意義 異嗜性抗體凝集試驗(yàn)異嗜性抗體凝集試驗(yàn) 用于用于傳染性單核白細(xì)胞增多癥傳染性單核白細(xì)胞增多癥的的 輔助診斷輔助診斷防治原則防治原則n我國(guó)用基因工程方法構(gòu)建的我國(guó)用基因工程方法構(gòu)建的同時(shí)表達(dá)同時(shí)表達(dá)EBV EBV gp320gp320和和HBsAgHBsAg的疫苗的疫苗，重點(diǎn)使用在鼻咽癌高發(fā)，重點(diǎn)使用在鼻咽癌高發(fā)區(qū)區(qū)ngp320gp320膜蛋白疫苗，正在英國(guó)大學(xué)生患者中作

20、膜蛋白疫苗，正在英國(guó)大學(xué)生患者中作小規(guī)模接種，以期觀察該疫苗是否能降低傳染小規(guī)模接種，以期觀察該疫苗是否能降低傳染性單核細(xì)胞增多癥的發(fā)病率性單核細(xì)胞增多癥的發(fā)病率African or Burkitts LymphomanAlthough BL is a very rapidly growing tumour it responds well to treatment. nThree pictures: before treatment, 3 days and 6 days after treatment巨細(xì)胞病毒（巨細(xì)胞病毒（cytomegaloviruscytomegalovirus，CMV

21、CMV）n感染的細(xì)胞腫大，并具有巨大的核內(nèi)包涵體，感染的細(xì)胞腫大，并具有巨大的核內(nèi)包涵體，故名故名nCMVCMV具有典型的皰疹病毒形態(tài)，其具有典型的皰疹病毒形態(tài)，其DNADNA結(jié)構(gòu)也與結(jié)構(gòu)也與HSVHSV相似相似n有有高度的種特異性高度的種特異性，人巨細(xì)胞病毒（，人巨細(xì)胞病毒（HCMVHCMV）只）只能感染人能感染人n病毒在細(xì)胞培養(yǎng)中增殖緩慢，復(fù)制周期長(zhǎng)病毒在細(xì)胞培養(yǎng)中增殖緩慢，復(fù)制周期長(zhǎng)n核內(nèi)包涵體呈核內(nèi)包涵體呈“貓頭鷹眼貓頭鷹眼”狀狀“OWL EYE ” inclusion body致病性致病性n通常呈隱性感染通常呈隱性感染，少數(shù)感染者有臨床癥，少數(shù)感染者有臨床癥狀狀n可長(zhǎng)期帶毒形成可長(zhǎng)期

22、帶毒形成潛伏感染潛伏感染n潛伏部位常在唾液腺、乳腺、腎等潛伏部位常在唾液腺、乳腺、腎等n傳播途徑有接觸感染傳播途徑有接觸感染、先天感染先天感染、血源血源性感染性感染、性感染等性感染等所致疾病所致疾病n先天性感染：先天性感染：CID CID 巨細(xì)胞包涵體病巨細(xì)胞包涵體病 通過(guò)胎盤侵襲胎兒通過(guò)胎盤侵襲胎兒 早產(chǎn)、流產(chǎn)、永久性智力低下、耳聾和脈絡(luò)視網(wǎng)膜炎等早產(chǎn)、流產(chǎn)、永久性智力低下、耳聾和脈絡(luò)視網(wǎng)膜炎等n圍產(chǎn)期感染圍產(chǎn)期感染 產(chǎn)婦泌尿道和宮頸排出產(chǎn)婦泌尿道和宮頸排出CMVCMV 多數(shù)癥狀輕微或無(wú)臨床癥狀多數(shù)癥狀輕微或無(wú)臨床癥狀n接觸感染接觸感染n輸血感染輸血感染 輸血后單核細(xì)胞增多癥：異嗜性抗體陰性輸血后單核細(xì)胞增多癥：異嗜性抗體陰性n免疫功能低下時(shí)的感染免疫功能低下時(shí)的感染n細(xì)胞轉(zhuǎn)化與細(xì)胞轉(zhuǎn)化與致癌潛能致癌潛能 經(jīng)紫外線滅活的經(jīng)紫外線滅活的CMVCMV可轉(zhuǎn)化嚙齒類動(dòng)物胚胎成纖維細(xì)胞可轉(zhuǎn)化嚙齒類動(dòng)物胚胎成纖維細(xì)胞 某些腫瘤如某些腫瘤如宮頸癌、結(jié)腸癌宮頸癌、結(jié)腸癌等中等中CMV DNACMV D