中山醫(yī)院 肺部真菌感染

1、 309309例生前診斷的內(nèi)臟真菌病例生前診斷的內(nèi)臟真菌病 呼吸系占呼吸系占58.258.2念珠菌念珠菌 52.7 52.7 新生隱球菌新生隱球菌 6.6 6.6曲霉菌曲霉菌 25.5 25.5 毛霉菌毛霉菌 2.73 2.73放線菌放線菌 11.6 11.6 組織胞漿菌組織胞漿菌 2.55 2.55 中山呼吸科中山呼吸科 80 80例例ICH with NO-AIDS:ICH with NO-AIDS: 真菌真菌 11.25 11.25 其中曲霉菌其中曲霉菌 66.7 66.7 臨床真菌學(xué)臨床真菌學(xué)2001;2001;P.410P.4101928.71928.71997.81997.8全部尸

2、檢材料真菌感染全部尸檢材料真菌感染1.81.8（82/453282/4532），），96%96%為繼發(fā)性；為繼發(fā)性；單一肺真菌感染單一肺真菌感染35.435.4，另加播散型累及肺者，肺，另加播散型累及肺者，肺真菌感染總發(fā)生率真菌感染總發(fā)生率67.567.5；曲霉曲霉6262，念珠菌，念珠菌1616，復(fù)合型，復(fù)合型1616；5050年代年代0.70.7，7070年代（中期）年代（中期）11.311.3臨床真菌學(xué)臨床真菌學(xué)2001;2001;P.410P.4101977197719971997年年10271027例尸檢，肺真菌感染例尸檢，肺真菌感染3.73.7，局限型，局限型7.87.8，播散型，

3、播散型92.292.2曲霉曲霉34.234.2，念珠菌，念珠菌26.326.3，隱球菌，隱球菌13.013.0，孢子絲菌和毛霉菌各，孢子絲菌和毛霉菌各3.83.8，復(fù)合型，復(fù)合型21.021.0。 臨床真菌學(xué)臨床真菌學(xué)2001;2001;P.410P.4101. 1. 肺部真菌感染臨床和影像學(xué)征象大多缺乏特征性肺部真菌感染臨床和影像學(xué)征象大多缺乏特征性（除曲霉菌外），更少診斷特異性。繼發(fā)性肺真菌（除曲霉菌外），更少診斷特異性。繼發(fā)性肺真菌病往往被其嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病或治療藥物（激素、免病往往被其嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病或治療藥物（激素、免疫抑制劑量）所混淆或掩蓋。疫抑制劑量）所混淆或掩蓋。2. 2. 肺部真

4、菌感染常為二重感染，本身也可以是復(fù)合性肺部真菌感染常為二重感染，本身也可以是復(fù)合性真菌所致，而常規(guī)實驗室檢查很難揭示所有致病微真菌所致，而常規(guī)實驗室檢查很難揭示所有致病微生物，常導(dǎo)致處理上的偏頗。生物，常導(dǎo)致處理上的偏頗。3. 3. 上呼吸道存在條件致病性真菌的定植，通常的咳痰上呼吸道存在條件致病性真菌的定植，通常的咳痰標(biāo)本甚至經(jīng)纖支鏡或經(jīng)人工氣道吸引標(biāo)本分離到此標(biāo)本甚至經(jīng)纖支鏡或經(jīng)人工氣道吸引標(biāo)本分離到此類真菌很難確定其臨床意義，由于嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或類真菌很難確定其臨床意義，由于嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或已屬于終末期感染，很少能耐受侵襲性診斷技術(shù)。已屬于終末期感染，很少能耐受侵襲性診斷技術(shù)。 5. 5.

5、治療可選用藥物相對較少，而不良反應(yīng)相對較多。治療可選用藥物相對較少，而不良反應(yīng)相對較多。不少肺部真菌感染抗真菌治療的合理療程迄今沒不少肺部真菌感染抗真菌治療的合理療程迄今沒有定論。有定論。6. 6. 基礎(chǔ)疾病或原有的細(xì)菌性感染評價困難，激素免基礎(chǔ)疾病或原有的細(xì)菌性感染評價困難，激素免疫抑制劑和抗生素能否停用難以決策，而部分患疫抑制劑和抗生素能否停用難以決策，而部分患者這些藥物確實不能停用，以致不得不將上述藥者這些藥物確實不能停用，以致不得不將上述藥物保留，再加抗真菌藥治療，物保留，再加抗真菌藥治療，“混戰(zhàn)混戰(zhàn)”一場，最一場，最終難逃厄運。終難逃厄運。1.1.策略上的考慮策略上的考慮（1 1）臨

6、床處理程序的建議）臨床處理程序的建議 根據(jù)危險因素、嚴(yán)重程度和病程根據(jù)危險因素、嚴(yán)重程度和病程分組，運用不同策略分組，運用不同策略 胸部影像學(xué)異常胸部影像學(xué)異常 非真菌感染或非非真菌感染或非 結(jié)合臨床可疑結(jié)合臨床可疑感染性疾病感染性疾病 真菌感染真菌感染 危險因素危險因素?zé)o（低）危險因素?zé)o（低）危險因素 監(jiān)測監(jiān)測 急性、重癥患者急性、重癥患者亞急性、慢性、輕中癥亞急性、慢性、輕中癥 經(jīng)驗治療經(jīng)驗治療、 抗原、抗體抗原、抗體 侵襲性診斷技術(shù)侵襲性診斷技術(shù) 預(yù)沏治療預(yù)沏治療 檢測檢測 FOB（PSB、BAL、TBLB） 經(jīng)皮肺穿刺、剖胸經(jīng)皮肺穿刺、剖胸 療效評價療效評價 組織學(xué)微生物學(xué)檢測組織學(xué)微

7、生物學(xué)檢測 有效有效無效無效 繼續(xù)治療繼續(xù)治療 靶向治療靶向治療 “常規(guī)常規(guī)”預(yù)防（如骨髓、肝、肺移植）預(yù)防（如骨髓、肝、肺移植）靶向預(yù)防（如高?；颊呖ㄊ戏捂咦泳邢蝾A(yù)防（如高?；颊呖ㄊ戏捂咦泳?經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性治療預(yù)沏或先發(fā)治療預(yù)沏或先發(fā)治療( (Pre-emptive therapyPre-emptive therapy）靶向治療靶向治療2.2.制定指南制定指南3.3.發(fā)展新的診斷技術(shù)發(fā)展新的診斷技術(shù) 半乳甘露聚糖（半乳甘露聚糖（galactomannan,GCMgalactomannan,GCM） 組織中生長的曲霉菌釋放此種抗原，可以在血、尿、組織中生長的曲霉菌釋放此種抗原，可以在血、尿

8、、BALFBALF、心包液、心包液、CSFCSF中測得。中測得。PlateriaPlateria試劑盒僅能測試劑盒僅能測得曲霉和青霉。得曲霉和青霉。 以病理對照研究敏感性以病理對照研究敏感性92.692.6，特異性，特異性95.495.4，先于，先于臨床和影像學(xué)改變?？赡芘c預(yù)后相關(guān)。臨床和影像學(xué)改變。可能與預(yù)后相關(guān)。 假陽性：細(xì)胞毒藥物治療損傷粘膜屏障，假陽性：細(xì)胞毒藥物治療損傷粘膜屏障，GCMGCM吸收吸收 假陰性：不同菌株釋放假陰性：不同菌株釋放GCMGCM能力不同；能力不同； 宿主因素如產(chǎn)生高滴度抗體，影響測定；宿主因素如產(chǎn)生高滴度抗體，影響測定； 血管損傷程度血管損傷程度除接合真菌和隱

9、球菌外，是一種廣譜抗除接合真菌和隱球菌外，是一種廣譜抗原和系統(tǒng)性真菌感染的較好檢測指標(biāo)原和系統(tǒng)性真菌感染的較好檢測指標(biāo)敏感性敏感性9090，特異性近，特異性近100100目前已有測定廣譜真菌包括酵母菌和霉菌的目前已有測定廣譜真菌包括酵母菌和霉菌的PCRPCR引物。引物。能測得能測得1-101-10fgfg真菌真菌DNADNA，全血標(biāo)本敏感率全血標(biāo)本敏感率100100，并且可用于監(jiān)測治療效果，但不同標(biāo)本和不同并且可用于監(jiān)測治療效果，但不同標(biāo)本和不同檢測方法結(jié)果不同。檢測方法結(jié)果不同。曲霉菌等組織真菌其曲霉菌等組織真菌其DNADNA如何釋放和清除機(jī)制不如何釋放和清除機(jī)制不清楚，因此目前不可能成為一

10、種有意義的診斷清楚，因此目前不可能成為一種有意義的診斷技術(shù)。技術(shù)。 與與HRCTHRCT不同，目前不能證明在高危人群應(yīng)用抗原不同，目前不能證明在高危人群應(yīng)用抗原和和PCRPCR技術(shù)作為篩選技術(shù)能改善病人的最終結(jié)果；技術(shù)作為篩選技術(shù)能改善病人的最終結(jié)果； 用于篩查其用于篩查其PPVPPV與侵襲性曲霉菌的發(fā)生率有關(guān)，與侵襲性曲霉菌的發(fā)生率有關(guān)，如果發(fā)病率如果發(fā)病率2090%血藥濃度相對較低，不進(jìn)入血藥濃度相對較低，不進(jìn)入 腦脊液腦脊液 毒性大，不良反應(yīng)多毒性大，不良反應(yīng)多( (即刻反應(yīng)、肝腎毒性、血液、即刻反應(yīng)、肝腎毒性、血液、 低鉀、心臟等）低鉀、心臟等） 給藥需從小劑量遞增給藥需從小劑量遞增

11、對某些真菌療效差或無作用對某些真菌療效差或無作用( (曲菌、毛霉菌、皮炎曲菌、毛霉菌、皮炎 芽生菌等）芽生菌等） 靜脈滴注時間長靜脈滴注時間長抗真菌作用與兩性霉素抗真菌作用與兩性霉素B同同在體內(nèi)迅速為在體內(nèi)迅速為RE系統(tǒng)攝取，主要分布于肝、脾、肺系統(tǒng)攝取，主要分布于肝、脾、肺等組織等組織腎毒性減低腎毒性減低某些含脂制劑的即刻反應(yīng)減輕某些含脂制劑的即刻反應(yīng)減輕適應(yīng)證：深部適應(yīng)證：深部(系統(tǒng)性系統(tǒng)性)真菌感染真菌感染 伴顯著腎功能減退及不能耐受兩性霉素伴顯著腎功能減退及不能耐受兩性霉素B常規(guī)制劑者常規(guī)制劑者 經(jīng)兩性霉素經(jīng)兩性霉素B常規(guī)制劑治療無效者常規(guī)制劑治療無效者優(yōu)點優(yōu)點 對隱球菌屬、念珠菌屬、

12、光滑念珠菌等對隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等 作用好，作用好， 對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用 與兩性霉素與兩性霉素B聯(lián)合有協(xié)同作用聯(lián)合有協(xié)同作用 口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑 蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液，炎癥時蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液，炎癥時 可達(dá)血濃度的可達(dá)血濃度的5090缺點缺點 抗真菌譜狹窄抗真菌譜狹窄 不良反應(yīng)較多不良反應(yīng)較多(肝、血液、神經(jīng)肝、血液、神經(jīng)) 單用本品極易引起耐藥性單用本品極易引起耐藥性 主要抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成主要抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成咪唑類：咪唑類：酮康唑、克霉唑、咪康

13、唑、益康唑酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 后三者口服吸收差，目前均作為局部后三者口服吸收差，目前均作為局部 用藥用藥三唑類：三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑抗真菌作用抗真菌作用淺部及深部真菌淺部及深部真菌非白念，曲菌耐藥非白念，曲菌耐藥主要深部真菌如主要深部真菌如白念、曲菌耐藥白念、曲菌耐藥淺部、深部真菌淺部、深部真菌對曲菌抗菌活性好對曲菌抗菌活性好給藥途徑給藥途徑可口服可口服口服，靜脈口服，靜脈口服、靜脈口服、靜脈生物利用度生物利用度80 36 (膠囊膠囊)55 (溶液溶液)半衰期半衰期(h)2-822-3515-20蛋白結(jié)

14、合率蛋白結(jié)合率99 11 99.8 CSF，穿透性，穿透性10 60-80 1000.05鐮刀菌鐮刀菌(3)4.01001001.2白念珠菌白念珠菌(263)0.040.033.50.08球擬酵母菌球擬酵母菌(94)0.421.3180.11克柔念珠菌克柔念珠菌(31)0.320.04460.11熱帶念珠菌熱帶念珠菌(34)0.030.011.40.03新形隱球菌新形隱球菌(179)0.230.1117.50.07毛孢子菌毛孢子菌(2)0.090.022.20.09發(fā)癬菌發(fā)癬菌(13)0.320.132000.32皮炎芽生菌皮炎芽生菌(22)0.080.2112.40.09球孢子菌球孢子菌(2

15、3)0.091.037.30.27組織胞漿菌組織胞漿菌(21)0.130.229.40.10申克孢子絲菌申克孢子絲菌(11)4.20.8799.50.93真菌真菌初始治療初始治療維持治療維持治療(AIDS或其他免疫缺陷者或其他免疫缺陷者)念珠菌屬念珠菌屬兩性霉素兩性霉素B、伊曲康、伊曲康唑唑氟康唑氟康唑(新批準(zhǔn)伏立康唑，伊曲康唑混懸液，新批準(zhǔn)伏立康唑，伊曲康唑混懸液，caspofungin)曲菌病曲菌病兩性霉素兩性霉素B、伊曲康、伊曲康唑唑伊曲康唑伊曲康唑(新批準(zhǔn)伏立康唑，新批準(zhǔn)伏立康唑，caspofungin)毛霉菌病毛霉菌病兩性兩性B含脂類制劑含脂類制劑鐮刀菌病鐮刀菌病兩性霉素兩性霉素B伏

16、立康唑伏立康唑隱球菌病隱球菌病兩性兩性B5氟胞嘧啶氟胞嘧啶氟康唑氟康唑組織胞漿菌病，中、重度組織胞漿菌病，中、重度 AmBisome伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑球孢子菌病球孢子菌病 腦膜炎腦膜炎 兩性霉素兩性霉素B兩性兩性B氟康唑氟康唑伊曲康唑或氟康唑伊曲康唑或氟康唑芽生菌病芽生菌病兩性霉素兩性霉素B伊曲康唑伊曲康唑副球孢子菌病副球孢子菌病兩性霉素兩性霉素B伊曲康唑伊曲康唑孢子絲菌病孢子絲菌病兩性霉素兩性霉素B伊曲康唑伊曲康唑馬尼菲青霉病馬尼菲青霉病兩性霉素兩性霉素B伊曲康唑伊曲康唑1.1.肺念珠菌病肺念珠菌病 按感染途徑：原發(fā)型、血源播散型、先天型按感染途徑：原發(fā)型、血源播散型、先天型

17、按部位：支氣管炎型、支氣管肺炎型、肺炎型按部位：支氣管炎型、支氣管肺炎型、肺炎型 確診：組織學(xué)病原學(xué)確診：組織學(xué)病原學(xué) 臨床臨床 參考參考 抗原或抗體抗原或抗體 治療：白念氟康唑治療：白念氟康唑 非白念伊曲康唑（劑量效應(yīng)反應(yīng)）非白念伊曲康唑（劑量效應(yīng)反應(yīng)） 兩性霉素（敏感耐藥）兩性霉素（敏感耐藥） 卡泊芬凈卡泊芬凈 2.2.肺曲霉菌病肺曲霉菌病 常見類型：常見類型：APBAAPBA、曲霉菌球、急性侵襲性曲霉菌球、急性侵襲性 少見類型：曲霉菌氣管支氣管炎、慢性壞死性肺曲霉菌少見類型：曲霉菌氣管支氣管炎、慢性壞死性肺曲霉菌?。ú。–NPACNPA） * *CNPACNPA： 曲霉菌球伴肺實質(zhì)廣泛病

18、變曲霉菌球伴肺實質(zhì)廣泛病變 見于空洞性肺病和原有基礎(chǔ)疾病，特別是免見于空洞性肺病和原有基礎(chǔ)疾病，特別是免 疫抑制疫抑制 與復(fù)雜型肺曲霉菌球不易區(qū)別，但預(yù)后較差與復(fù)雜型肺曲霉菌球不易區(qū)別，但預(yù)后較差 治療：治療：1.1.伊曲康唑、兩性霉素伊曲康唑、兩性霉素B B、伏立康唑、卡泊芬凈伏立康唑、卡泊芬凈 適用于播散型、壞死型適用于播散型、壞死型 2. 2.曲霉菌球：手術(shù)曲霉菌球：手術(shù) 3. 3.APBAAPBA：激素激素6月月8日日12月月1日日免疫健全宿主可以無癥狀，呈多發(fā)性結(jié)節(jié)影，免疫健全宿主可以無癥狀，呈多發(fā)性結(jié)節(jié)影，常有空洞形成常有空洞形成免疫抑制宿主則有發(fā)熱、咳嗽、氣急和低氧血免疫抑制宿主則有發(fā)熱、咳嗽、氣急和低氧血癥，影像學(xué)上呈肺泡或間質(zhì)浸潤癥，影像學(xué)上呈肺泡或間質(zhì)浸潤防污染下呼吸道標(biāo)本或肺外標(biāo)本涂片（墨汁染防污染下呼吸道標(biāo)本或肺外標(biāo)本涂片（墨汁染色）或培養(yǎng)陽性及組織學(xué)相應(yīng)改變并見到真菌色）或培養(yǎng)陽性及組織學(xué)相應(yīng)改變并見到真菌可以確診可以確診 ，在免疫抑制宿主痰培養(yǎng)陽性有重要，在免疫抑制宿主痰培養(yǎng)陽性有重要參考意義參考意義 氟康唑和兩性霉素氟康唑和兩性霉素B B是常用治療藥物是常用治療藥物 常見于免疫抑制患者，除全身毒性癥狀外，呼吸常見于免疫抑制患者，除全身毒性癥狀外，呼吸道癥狀中咯血很常見道癥狀中咯血很常見 影像學(xué)上常類似肺梗塞或呈支氣管肺炎影像學(xué)上