漢坦病毒肺綜合征的研究近況

1、    漢坦病毒肺綜合征的研究近況        1993年5月，美國西南部新墨西哥州、科羅拉多、猶他和亞利桑那四個州交界的四角地區(qū)暴 發(fā)一種難以解釋的急性呼吸衰竭綜合征，患者病死率高達78%1。目前本病已在歐 洲和美洲等許多國家發(fā)現，我國作為漢坦病毒流行的高發(fā)區(qū)，是否存在此病值得警惕!現將 近年來國外研究情況綜述如下。 一、病原研究美國CDC等2單位的科研人員應用IFA和ELISA方法，從患者血清中檢出可以和漢坦 病毒(Hantavirus,HV)抗原起反應的IgM和IgG

2、抗體。根據HV和普馬拉型病毒(Puumala virus) 的核苷酸序列設計的引物應用逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)方法從患者肺及其他器官組 織中擴增出HV的核苷酸序列，證實本病的病原是一種新的漢坦病毒2，3。此后應 用Vero E6細胞，從患者尸檢標本和鹿鼠中分離出病毒，根據最早發(fā)現該病毒的地區(qū)，將 病毒命名為無名病毒或稱辛諾柏病毒(Sin Nombre Virus,SNV)。并將該病毒引起的疾病稱為 漢坦病毒肺綜合征(Hantavirus Pulmonary Syndrome,HPS)。SNV經電鏡檢查，呈粗糙圓球形，平均直徑112 nm，有致密的包膜及細的表面突起，7 nm長 的絲

3、狀核衣殼存在于病毒顆粒內4。根據對病毒核苷酸序列分析，目前發(fā)現引起H PS的病原至少有5種以上，除SNV外，還包括紐約病毒(New York Virus,NYV)，紐約型病毒 ( NYV-1)，長沼病毒(Bayou Virus),黑渠港病毒(Black Creek Canal Virus,BCCV)等5 -7。以上5種HPS相關病毒從種系發(fā)生分析表明與漢坦病毒型希望山病毒(Prospect Hill Virus ,PHV)有較密切的相關性8，而免疫原性與型普馬拉病毒和型希望山病毒有弱 的交叉中和反應，但與型漢灘病毒和型漢城病毒則很少有交叉反應。二、流行病學研究自從1993年發(fā)現本病以來，目前美

4、國28個州均有HPS病例發(fā)現，除美國外美洲的加拿大、巴 西、巴拉圭、阿根廷、玻利維亞以及歐洲的德國、南斯拉夫、瑞典、比利時等均報告了HPS 病例8-11。在美國作為回顧性診斷，1994年隨訪時從1例1959年符合HPS的非心源性肺水腫的治愈患者血 中檢出抗SNV IgG抗體12。Zaki等13對1993年4月以前死于非心源性肺 水腫的82例尸檢組織進行免疫組化檢查，結果發(fā)現21例最后確認為HPS，最早1例為1978年， 說明HPS在50年代已存在，但當時人們不認識且未形成流行。我國是腎綜合征性出血熱高發(fā) 區(qū)，H PS存在的可能性很大，需要醫(yī)務工作者注意觀察和發(fā)現。目前已證實HPS的宿主動物是嚙

5、齒 類，其中鹿鼠是SNV的主要宿主動物，白足鼠主要攜帶NYV和NYV-1，米鼠攜帶Bayou病毒， 棉鼠攜帶BCCV。本病主要通過攜帶病毒的鼠類排泄物如唾液、尿、糞等通過氣溶膠方式傳播14， 此外，接觸攜帶病毒的動物亦可能引起感染，有報告存在人與人之間的傳播15。 本病在美國流行季節(jié)為春夏季，47月為主，秋季亦有病例報告。三、發(fā)病機制HPS的發(fā)病機制尚未作深入的研究，目前認為肺是本病的主要靶器官，而肺毛細血管內皮細 胞是HPS相關病毒感染的主要靶細胞，這些內皮細胞被嚴重感染，但并不壞死，因而導致肺 毛細血管通透性增加，引起大量血漿滲入肺間質和肺泡內，引起非心源性肺水腫，臨床上 出 現呼吸窘迫綜

6、合征。由于免疫組化檢查發(fā)現病毒抗原廣泛分布于肺毛細血管內皮細胞，及心 、腎、胰、腎上腺和骨骼肌等細胞內3。因此一般認為其發(fā)病機制是病毒對細胞 的直接損害作用或病毒介導的免疫反應，導致細胞受損1。四、臨床表現患者發(fā)病多急驟，病初有前驅癥狀如畏寒、發(fā)熱、肌痛，頭痛、乏力等癥狀，亦可伴有惡心 、嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸癥狀。發(fā)熱一般為3840°C。以上癥狀持續(xù)短者12 h，長者達 數日，多數在23 d后迅速出現咳嗽、氣促和呼吸窘迫，此期為非心源性肺水腫，體檢可見 呼吸增快2028次/min以上，心率增快達100120次/min以上，肺部可聞及粗大或細小濕? NFEC1? 音，少數患者出現胸腔

7、積液或心包積液。重癥患者可以出現低血壓、休克、竇性心動過緩或 竇性心動過速等心律紊亂。僅少數患者發(fā)現瞼結膜充血、球結膜水腫，皮膚粘膜出血點或出 血斑1，9，17。由SNV、NYV和NYV-1所引起者一般沒有腎損害，而由Bayou Virus和BCCV引起者則伴有腎損 害，因而可以出現少尿5，18。多數患者從起病至死亡時間平均7 d，死亡患者多數由于肺水腫和嚴重低血壓1， 若能度過呼吸衰竭期，患者逐漸進入恢復期，此時呼吸平穩(wěn)，缺氧糾正，體力尚需一段時間 恢復。Moolenaar等18將本病分為三期，即前驅期、心肺期和恢復期。本病病死率高達50%78%1，17，早期曾誤診為10多種疾病，包括流感、

8、鉤端螺 旋體病、肺鼠疫、吸入性炭疽、立克次體病、肺兔熱病、腦膜炎球菌敗血癥、軍團病、不典 型細菌或病毒性肺炎、胃腸炎、原發(fā)性急性呼吸窘迫綜合征、膿毒血癥、敗血癥休克等等 1，14，因此早期注意鑒別診斷是非常重要的。五、實驗室及特殊檢查本病多數患者白細胞計數升高，最高可達3065×109/L，中性粒細胞明顯升高， 核左移 ，可以出現免疫母細胞型淋巴細胞、晚幼粒細胞和/或骨髓細胞，異型淋巴細胞亦常見，血 小板明顯減少，部分患者出現血液濃縮，紅細胞和血紅蛋白升高，血球壓積增大1，2 0。有腎損害的患者，可出現尿蛋白和顯微鏡血尿，血液生化檢查丙氨酸轉氨酶(ALT)、 天門冬氨酸轉氨酶(AST

9、)升高和低蛋 白血癥，此外乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)常明顯升高，有腎損害者血尿素氮和肌酐升 高，少數患者有代謝性酸中毒， 血氣分析動脈血氧分壓常低于7.98 kPa，動脈導管檢查肺動脈楔狀壓偏低，心臟指數明顯減 低21。X線檢查，可見雙肺間質出現浸潤影或間質和肺泡均出現浸潤影，部分患 者 可見胸腔積液和心包積液1。胸水檢查早期為漏出液，后期為滲出液22 。免疫學檢查一般應用HPS相關病毒感染Vero-E6細胞的病毒抗原來檢測特異性IgM和 IgG。或應用SNV重組核蛋白和G1應用免疫印跡或免疫斑點法來檢測IgG抗體23 。 此外，應用RT-PCR從血清、血漿、單個核細胞和血凝塊中能

10、檢出 病毒RNA19，24。六、治療鑒于本病起病后病情進展迅速，病死率極高，因此對臨床擬診病例應仔細監(jiān)護，認真觀察心 率和血壓等情況25。本病在阿根廷和智利流行時，曾提示存在人與人之間傳播， 因此患者應嚴密隔離。發(fā)病早期應臥床休息，注意水與電解質平衡，美國CDC已批準早期試用利巴韋林(ribavirin )抗病毒治療26，此外，應及時糾正低血壓。出現呼吸困難時應及時給氧，若病 情加重或吸氧無效，動脈血氧持續(xù)低下時，應改用機械通氣，應用人工呼吸機進行呼吸末正 壓呼吸。新近Crowleg等27報告對3例伴有嚴重心肺功能衰竭的患者進行了體外膜氧合作用 (extracorporeal membrane

11、 oxygenation,ECMO)治療，此3例患者是應用常規(guī)治療失敗的患 者。第1例是在心跳停止時進行ECMO治療，結果死亡，另2例接受ECMO治療后存活，沒有發(fā)生 并發(fā)癥，認為ECMO是對HPS極期患者的一種有益治療手段。作者單位：羅端德（430022武漢，同濟醫(yī)科大學附屬協和醫(yī)院）參考文獻1，Duchin JS,Koster FT,Peters CJ,et al.Hantavirus pulmonary syndrome :A c linical description of 17 patients with a newly recognized disease.N Engl J Med

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