_內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用的合理性

1、實(shí)用醫(yī)技雜志2007年7月第14卷第19期(旬刊JPMT,July.2007,Vol.14,No.19(Issued Every Days-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用的合理性于海江,龍惠,劉小蓉(中國(guó)輻射防護(hù)研究院附屬醫(yī)院,山西太原030000摘要目的:探討-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合應(yīng)用的合理性。方法:檢索國(guó)內(nèi)有關(guān)資料并進(jìn)行綜述。結(jié)果:兩者合用是合理、有效。結(jié)論:可以作為臨床經(jīng)驗(yàn)性治療的方案。關(guān)鍵詞-酰胺類抗生素;大環(huán)內(nèi)酯類抗生素;聯(lián)合用藥;合理性中圖分類號(hào)R378.1+4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼B文章編號(hào)1671-5098(200719-2542-03傳統(tǒng)藥理學(xué)認(rèn)為:-內(nèi)酰胺類藥物為細(xì)菌繁殖期殺菌劑,其作用

2、機(jī)制為阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起到了殺菌作用;大環(huán)內(nèi)酯類藥物則通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而起作用,為快效抑菌劑。兩者合用后,后者抑制了敏感細(xì)菌的繁殖,使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài),使前者難以發(fā)揮殺菌的功效,為拮抗作用1。但近年來(lái),臨床上將二者合用卻得到了較好的療效,也有不少報(bào)道認(rèn)為兩者合用治療重癥感染,特別是難治感染效果良好。現(xiàn)將此方面的內(nèi)容綜述如下。1體外聯(lián)合應(yīng)用的抗菌活性肖偉等2利用阿奇霉素(AZI與頭孢曲松(CTRX進(jìn)行體外聯(lián)合敏感性試驗(yàn)。方法為:選取金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性的葡萄球菌28株,分離自住院病人的痰液、尿液和前列腺液。其中對(duì)CTRX敏感,而對(duì)AZI耐藥者13株;對(duì)兩藥均敏感者15株。采用

3、紙片擴(kuò)散法與MIC兩種方法分別進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果為:紙片法聯(lián)合藥敏試驗(yàn)出現(xiàn)CTRX、AZI兩種抑菌環(huán)交界圓鈍的累加作用圖象或兩種抗生素抑菌環(huán)交界角平直近于協(xié)同作用的圖象。MIC聯(lián)合藥敏試驗(yàn)15株兩藥均敏感的細(xì)菌中5株MIC 降低1個(gè)稀釋倍數(shù),10株保持兩藥中較低的MIC不變;13株對(duì)CTRX敏感而對(duì)AZI耐藥菌中6株MIC降低1個(gè)稀釋倍數(shù),2株MIC降低2個(gè)稀釋倍數(shù),5株保持原MIC不變。因此說(shuō)明,AZI與CTRX聯(lián)合能夠使金葡菌的MIC降低1個(gè)稀釋倍數(shù)以上,未降低者亦保持原兩藥中一個(gè)較低的MIC,特別是有8株對(duì)AZI耐藥菌與CTRX聯(lián)合后,MIC仍降低了1個(gè)以上稀釋倍數(shù)(有2株MIC降低了2個(gè)稀

4、釋倍數(shù)。兩者合用顯現(xiàn)累加或協(xié)同作用。靠。方中枳實(shí)、厚樸行氣消滯,黨參、白術(shù)、云苓益氣健脾,化濕和胃,半夏和胃降逆,麥芽、萊菔子疏肝理氣,消食導(dǎo)滯,增加納谷運(yùn)化之功能,良姜辛溫散寒,蒲公英清熱和胃,諸藥相配,脾健胃氣和升降寒熱調(diào)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)1,其中的枳實(shí)和厚樸能顯著增強(qiáng)紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶活性和提高血漿胃泌素水平,從而促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)功能,促進(jìn)胃排空,提高胃排空率。而白術(shù)亦能促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng),補(bǔ)脾健氣2。方中“四君子”為益氣健脾養(yǎng)胃的基本方,據(jù)觀察可使胃泌素水平回升,具營(yíng)養(yǎng)保護(hù)胃粘膜、壁細(xì)胞的作用,可強(qiáng)化胃黏膜的屏障功能。麥芽所含的淀粉酶、轉(zhuǎn)化糖酶、蛋白酶及維生素B可促進(jìn)碳水化合物、蛋白質(zhì)的分解,有助

5、于食物的消化3。半夏可抑制嘔吐中樞興奮以止嘔,與良姜配伍,則有消除胃腸淤積4,緩解平滑肌痙攣的作用。諸藥合用,共奏健脾和胃,理氣化濕,消痞除滿之功效,從而可消除上腹脹、噯氣、早飽、納差、惡心等癥狀。體表胃電圖作為一種非侵入性檢測(cè)胃動(dòng)力的工具日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。胃電參數(shù)作為胃電圖的記錄內(nèi)容,反映的是機(jī)體胃的運(yùn)動(dòng)狀態(tài),空腹胃電與消化期胃電的周期性興奮相關(guān);餐后胃電幅值高低則反映了胃的排空功能。胃電活動(dòng)的產(chǎn)生雖然是肌源性的,但亦受到神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié),因而胃電參數(shù)不僅是胃運(yùn)動(dòng)的指標(biāo),而且能反映有關(guān)因素的調(diào)節(jié)水平和相互關(guān)系。餐后影響胃電波幅明顯升高,并有較長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間,表明餐后迷走神經(jīng)有相當(dāng)高的

6、興奮程度,并有耐久的興奮能力。表2結(jié)果顯示,消痞湯能顯著加大胃電幅值,與治療前比無(wú)論餐前、餐后均有顯著性,說(shuō)明本方能夠促進(jìn)胃排空,而嗎丁啉亦能加大胃電幅值,其作用機(jī)制是否與香砂六君子丸相同,尚待研究。表1結(jié)果顯示,兩組病例對(duì)胃電頻率均無(wú)明顯影響。胃泌素(GAS由胃竇黏膜中的G細(xì)胞產(chǎn)生,除了引起胃酸分泌外,對(duì)胃的運(yùn)動(dòng)也有中等程度的刺激作用。它提高幽門泵的活動(dòng),使幽門舒張,因而對(duì)胃排空有重要的促進(jìn)作用,有研究結(jié)果提示5,FD患者血清GAS水平明顯提高,推測(cè)運(yùn)動(dòng)障礙樣FD患者血清GAS增加可能是繼發(fā)性的,是由于胃排空的延緩致胃膨脹,引起反饋性GAS水平增高。本研究結(jié)果表明,經(jīng)服用消痞湯治療后的FD患

7、者,隨著癥狀的緩解,GAS水平與治療前相比也有顯著降低,說(shuō)明本方可通過(guò)調(diào)節(jié)FD患者GAS水平,達(dá)到維持正常的胃排空功能。由此可見(jiàn),消痞湯可能通過(guò)降低血清胃泌素水平,增高胃電幅值,促進(jìn)胃動(dòng)力,從而起到治療FD的目的。參考文獻(xiàn):1林江,唐靜芬,蔡淦.枳實(shí)消痞丸對(duì)大鼠胃排空影響的實(shí)驗(yàn)研究J.中華消化雜志,1999,19(146-47.2馬曉松,樊雪萍,陳忠,等.白術(shù)對(duì)動(dòng)物胃腸運(yùn)動(dòng)的作用及其機(jī)制的探討J.中華消化雜志,1996,16(5261.3董昆山,王秀琴,董一凡.現(xiàn)代臨床中藥學(xué)M.北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,1998:297,299,314,325,51.4謝世平,石惠欣,云鷹.金匱方應(yīng)用及研究M.

8、鄭州:河南科學(xué)技術(shù)出版社,1994:301.5Pebbik H JA.功能性消化不良的病理生理與治療J.國(guó)外學(xué)者來(lái)訪報(bào)告,1995,15(1:25.(收稿日期:2007-04-182542實(shí)用醫(yī)技雜志2007年7月第14卷第19期(旬刊JPMT,July.2007,Vol.14,No.19(Issued Every Days2生物被膜病及相關(guān)感染隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高科技發(fā)展,新型生物材料的應(yīng)用日益的增多,生物材料相關(guān)感染發(fā)生率亦有逐年上升的趨勢(shì),從而限制了這些新技術(shù)的應(yīng)用。國(guó)外近年對(duì)生物材料相關(guān)感染和某些慢性呼吸道感染反復(fù)發(fā)作及難以控制的病因探討中,提出了細(xì)菌生物被膜(Bacterial Biofi

9、lm,BF病的概念。BF是指細(xì)菌黏附于固體或有機(jī)腔道表面,形成微菌落,并分泌多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。生物被膜形成后,能阻滯抗生素的滲透、吸附抗生素滅活酶、促進(jìn)抗生素水解。被膜下細(xì)菌代謝低下,呈“亞冬眠狀態(tài)”,對(duì)抗生素的敏感性降低,阻止機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)細(xì)菌的清除,產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象,減弱機(jī)體免疫力與抗生素的協(xié)同殺菌作用。因此,目前有學(xué)者認(rèn)為,BF形成是導(dǎo)致某些慢性感染反復(fù)發(fā)作難以治愈的重要原因。臨床上容易形成生物被膜的致病菌主要有銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌等。銅綠假單胞菌容易吸附在體內(nèi)黏膜表面形成生物被膜,這在彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB、囊性肺纖維化、

10、支氣管擴(kuò)張及慢性阻塞性肺疾病(COPD中較為常見(jiàn),雖然抗生素有一定的臨床療效,但是銅綠假單胞菌總是難以徹底清除。金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌則更容易在各種生物醫(yī)學(xué)材料如導(dǎo)尿管、大靜脈導(dǎo)管、氣管插管等的表面形成生物被膜,導(dǎo)致所謂生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染3。近來(lái)一些研究證實(shí)合并使用大環(huán)內(nèi)酯類(14元環(huán)或15元環(huán)抗生素可增強(qiáng)其他抗生素的療效。有研究認(rèn)為是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抑制細(xì)菌的胞外多糖(EPS的產(chǎn)生,增強(qiáng)其他抗生素的滲透性而起協(xié)同作用4。還有學(xué)者認(rèn)為:大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能抑制二磷酸甘露糖尿苷脫氫酶的活性,減少藻酸鹽的產(chǎn)生,破壞生物被膜的結(jié)構(gòu),有利于其他抗生素滲入被膜內(nèi)發(fā)揮殺菌作用5。3臨床療效觀察3.1

11、治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP欒永娜6朱宏斌7分別用阿奇霉素針500mg/d聯(lián)合頭孢曲松鈉針2g/d3g/d靜注治療成人及兒童重癥社區(qū)獲得性肺炎各39例,結(jié)果阿奇霉素聯(lián)合頭孢曲松鈉治療組有效率明顯高于單用其中一種藥物的對(duì)照組。王宗熙4應(yīng)用阿奇霉素針500mg/d和頭孢他啶針4g/d6 g/d靜注治療重癥CAP39例,結(jié)果聯(lián)合用藥的治療組有效率明顯高于單一用藥的對(duì)照組。結(jié)論是阿奇霉素聯(lián)合頭孢他啶治療重癥CAP炎優(yōu)于上述單種抗生素。3.2治療下呼吸道感染趙文化等9對(duì)30例下呼吸道感染患者采用阿奇霉素0.25g,靜滴1次/d,頭孢噻肟鈉2g,2次/d,靜脈滴注,療程6d14d,每日觀察并記錄臨床癥狀及體

12、征變化,治療前及治療結(jié)束d1進(jìn)行痰細(xì)菌培養(yǎng)。結(jié)果治愈23例,顯效6例,進(jìn)步1例,總有效率96.7%(29/30,治愈率76.7%(23/30。結(jié)論是阿奇霉素聯(lián)合頭孢噻肟鈉治療下呼吸道感染療效高,安全性大,對(duì)一些耐藥菌感染治療有效(P<0.05。3.3治療肺炎毛慶東10采用孢哌酮(100200mg/(kgd,2次/d靜滴聯(lián)合紅霉素(2030mg/(kgd,2次/d靜滴治療小兒肺炎,結(jié)果治療組有效率與對(duì)照組有顯著差異(P<0.05。3.4治療菌痢邵淑華等11等采用紅霉素(1520mg/(kgd與氨芐西林100mg/(kgd聯(lián)合治療小兒菌181例,其中12例為中毒性菌痢。轉(zhuǎn)歸以大便鏡檢未

13、見(jiàn)紅、白細(xì)胞及吞噬細(xì)胞為準(zhǔn),其中181例患兒用藥3d5d轉(zhuǎn)陰的96例,5d7d轉(zhuǎn)陰的61例,7d以上轉(zhuǎn)陰的22例,無(wú)效2例。總有效率達(dá)到98.9%。3.5治療銅假綠單胞菌感染趙清齊12應(yīng)用頭孢他啶聯(lián)合阿奇霉素治療銅綠假單胞菌感染與單用頭孢他啶或環(huán)丙沙星治療的臨床療效。方法:采用平行對(duì)照法,共213例,其中聯(lián)合組110例,給頭孢他啶2g,1次/12h,聯(lián)用阿奇霉素500mg,1次/d。頭孢他啶組83例,給頭孢他啶2g,1次/12h。環(huán)丙沙星組20例,給環(huán)丙沙星400mg,1次/d。結(jié)果:聯(lián)合組的痊愈率、總有效率均高于頭孢他啶組和環(huán)丙沙星組;聯(lián)合組咳嗽、咳痰好轉(zhuǎn)和白細(xì)胞恢復(fù)正常的平均天數(shù)均少于環(huán)丙

14、沙星組(P<0.01;P>0.05;聯(lián)合組體溫恢復(fù)正常和白細(xì)胞恢復(fù)正常的平均天數(shù)均少于頭孢他啶組(均P<0.05。4CAP治療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)于1998年5月制定的社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南中CAP的初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療建議,需要住院患者的抗生素選擇:(1第二代頭孢菌素單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類;(2頭孢噻肟或頭孢曲松單用,或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類。重癥患者抗生素選擇:(3大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合頭孢噻肟或頭孢曲松;(4具有抗假單胞菌活性的廣譜青霉素內(nèi)酰胺酶抑制劑或頭孢菌素類,或前二者之一聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類13。美國(guó)2005年頒布社區(qū)獲得性肺炎抗生素治療指南中也把頭孢曲松IV聯(lián)合阿奇霉素IV作

15、為無(wú)需重癥監(jiān)護(hù)的住院患者的一線用藥。5結(jié)論兩類藥物呈拮抗作用的觀點(diǎn)可能來(lái)源于1951年Lepper 等的報(bào)道,肺炎鏈球菌腦膜炎單一青霉素治療組病死率為30.2%,而青霉素聯(lián)合金霉素治療組病死率高達(dá)71.4%,此后實(shí)驗(yàn)研究表明這種作用可因不同菌種和菌株而有差異,如青霉素聯(lián)合了四環(huán)素或氯霉素治療青霉素敏感肺炎鏈球菌感染時(shí),提高青霉素劑量或青霉素限于抑菌劑給藥,則抑菌劑對(duì)殺菌劑的作用不復(fù)存在14。近年來(lái)這兩類藥物都不斷地研制開(kāi)發(fā)出許多新的品種,特別是第三代頭孢菌素與新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,不同的藥物品種是否均會(huì)產(chǎn)生同樣拮抗作用值得大家的關(guān)注,因此自上個(gè)世紀(jì)90年代以來(lái)不斷有臨床研究證實(shí)二者聯(lián)合使用并不

16、會(huì)產(chǎn)生不利的結(jié)果。病人入院時(shí),往往不能在用藥前及時(shí)得到病原學(xué)及藥敏檢驗(yàn)結(jié)果,這就需要醫(yī)生及時(shí)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療,以免延誤病情,這點(diǎn)對(duì)于重癥患者尤其重要。兩者聯(lián)合應(yīng)用會(huì)降低療效的觀點(diǎn)是在體外特定的實(shí)驗(yàn)室條件下取得的,而體內(nèi)情況則有很大的不同,實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果不能簡(jiǎn)單照搬到臨床,體外同動(dòng)物模型的研究結(jié)果并非一致。臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)二者合用有助于改善CAP的預(yù)后,因此兩類藥物聯(lián)合使用在重癥、難治、混合型感染的治療中是合理、可行的。臨床上若有顧慮,有專家建議可在用藥順序上先給一殺菌劑,再給抑菌劑15,但應(yīng)盡量根據(jù)藥敏及病原學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果合理選擇藥物,做到“真正聯(lián)合”,以免增加不良反應(yīng)及醫(yī)藥費(fèi)用。2543實(shí)用醫(yī)技雜志20

17、07年7月第14卷第19期(旬刊JPMT,July.2007,Vol.14,No.19(Issued Every Days痔泰貼劑藥理毒理實(shí)驗(yàn)研究資料報(bào)告馮琴,施芳,王佳嫻,查麗春(黃石市中醫(yī)院,湖北黃石435000關(guān)鍵詞痔泰貼劑;抑菌;試驗(yàn)中圖分類號(hào)R94文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼B文章編號(hào)1671-5098(200719-2544-03痔泰貼劑抑菌試驗(yàn)1資料與方法1.1資料藥物:煅石膏、五倍子、飛甘石、兒茶、乳香、黃丹、丘謂等研成粉末。菌株:金黃色葡萄球菌CMCC(B26003、銅綠假單胞桿菌CMC(B10104、大腸桿菌CMCC(B44102。1.2方法采用試管二倍稀釋法:麥?zhǔn)媳葷釡y(cè)定細(xì)菌濃度,每管最終

18、接種菌量約1000cfu/ml,置37隔水式恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h觀察結(jié)果,抑制檢測(cè)菌肉眼可見(jiàn)的最低藥物濃度為該藥對(duì)檢測(cè)菌的MIC。結(jié)果(見(jiàn)表1。表1痔泰貼劑組體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果表2結(jié)果痔泰貼劑組份結(jié)金黃色萄球菌CMCC(B26003、銅綠假單胞桿菌CMCC(B10104、大腸桿菌CMCC(B44102均有明顯的抑菌作用。痔泰貼劑消腫試驗(yàn)1資料與方法1.1資料痔泰貼膏:由本院肛腸科研制,本院制劑室已生產(chǎn),批號(hào):2002.10.18.(1對(duì)照藥馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏:國(guó)藥準(zhǔn)字Z42001920認(rèn)證,馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)。(2致炎致痛劑:致炎劑20%巴豆油,30%冰醋酸及相關(guān)試劑1,由本課組制備

19、。(3昆明小鼠若干只均重18g22g,雌雄兼用,省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。1.2方法取小鼠48只,每12只為一組,共分四組。(1痔泰貼膏組;(2馬應(yīng)龍麝香痔瘡膏對(duì)照組;(3致炎腫脹組;(4正常對(duì)照組。以致炎劑分別取0.1ml,涂于(1(2(3三組小鼠左耳正反耳部使每組小鼠左耳腫脹,30min后各自相應(yīng)藥物涂抹在已腫脹的耳廊正反面,每0.5h各1次,右耳均作為正常對(duì)照組,4h后小鼠斷頸處死,沿耳廊基線剪下雙耳,用6mm直徑打扎器分別將各組鼠耳打成耳片用阻力天平稱重,然后測(cè)量出以下各組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。腫脹程度3=(致炎劑耳片重-不用致炎劑耳重/未致炎耳重(正常對(duì)照組。腫脹抑制率=(致炎平均腫脹度-給藥組平均腫

20、脹度/正常對(duì)照平均腫脹度×100%(見(jiàn)表2。表2痔泰貼膏消腫試驗(yàn)抑制率2結(jié)果(1痔泰貼膏組與致炎組比較P<0.01;差異有顯著性。(2馬應(yīng)龍膏組與致炎組比較P<0.01;差異有顯著性。(3痔泰貼膏組與馬應(yīng)龍膏組比較P>0.05:差異無(wú)顯著性。痔泰貼劑消炎試驗(yàn)1資料與方法1.1消炎試驗(yàn)(白細(xì)胞游走試驗(yàn)根據(jù)組織發(fā)生炎變后,局部血管通透性增加,白細(xì)胞募集于炎癥組織之理2,本實(shí)驗(yàn)用立羧甲纖維素(CMC后觀察并測(cè)定炎癥滲出液的細(xì)胞數(shù)參考文獻(xiàn):1金有豫.藥理學(xué)M.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:312.2肖偉,于秀娟.中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志,2000,23(2:117.3方向群,劉又寧.細(xì)菌生物被膜與難治性感染性疾病J.中華結(jié)核和呼吸雜志,1999,22(3:186-