精神疾病遺傳學(xué)研究進(jìn)展 陳曉崗

1、精神疾病遺傳學(xué)研究進(jìn)展陳曉崗中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所精神疾病的遺傳學(xué)研究 21世紀(jì)人類面對(duì)的最大疾患是精神疾病 遺傳因素在許多常見的精神疾病中起著重要作用： 如精神分裂癥，雙相情感障礙，ADHD，孤獨(dú)癥，重性抑郁，阿爾茨海默病等 雙生子研究，寄養(yǎng)子研究 非孟德爾遺傳：多基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果部分常見精神疾病的遺傳度 疾病 遺傳度精神分裂癥 0.80雙相情感障礙 0.600.85孤獨(dú)癥 0.90注意缺陷多動(dòng)障礙 0.77重性抑郁 0.50Alzheimer病 0.80主要挑戰(zhàn) 遺傳異質(zhì)性 同表型患者攜不同基因 常見等位基因可從多個(gè)不同個(gè)體進(jìn)入一個(gè)家系 基因的微效性 多基因間的相互作

2、用 環(huán)境因素影響 不完全顯性 攜帶者不表現(xiàn)表型 群體遺傳背景的影響 群體分層（Population stratification） 同一基因可能與不同疾病相關(guān) 精神分裂癥與躁狂抑郁癥: G72/G30 自閉癥與多動(dòng)癥: serotonin transporter 傳統(tǒng)方法遺傳學(xué)研究方法 傳統(tǒng)方法基本可歸為兩類 連鎖分析:單基因遺傳疾病效果好,在尋找復(fù)雜疾病的致病基因的過程中收效甚微。 候選基因關(guān)聯(lián)分析: 基于假說,選定一個(gè)或幾個(gè)候選基因進(jìn)行研究，研究的基因非常有限。 遺傳學(xué)研究的新方法 全基因組關(guān)聯(lián)分析 外顯子測(cè)序 拷貝數(shù)變異全基因組關(guān)聯(lián)分析 全基因組關(guān)聯(lián)分析的設(shè)想最早由Risch 于1996

3、年提出。(Science, 273:1516-1517) 采用高通量的基因分型技術(shù)，對(duì)覆蓋全基因組的遺傳標(biāo)志進(jìn)行基因分型，通過關(guān)聯(lián)分析來尋找全基因組中與疾?。ㄐ誀睿┫嚓P(guān)的基因。 理論基礎(chǔ)：連鎖不平衡常見疾病-常見變異（CDCV）模型 常見疾病-常見變異（CDCV）模型疾病占人群的1%,每個(gè)致病基因在人群 20%每個(gè)單個(gè)致病基因在人群中占的比例更高.人群中多為“攜帶者”.單個(gè)基因的致病概率較低全基因組關(guān)聯(lián)分析 全基因組關(guān)聯(lián)分析設(shè)想的實(shí)現(xiàn) 得益人類基因組測(cè)序計(jì)劃和人類基因組單體型圖（HapMap）計(jì)劃的實(shí)施。 覆蓋全基因組DNA序列SNPs位點(diǎn)。 快速高通量廉價(jià)的基因分型技術(shù)。 基因芯片一般包括五

4、十萬到一百萬個(gè)SNPs, 而且其中65-80%的SNP位點(diǎn)的稀有等位基因頻率大于5% 新的多態(tài)位點(diǎn)：拷貝數(shù)變異（CNVs）國(guó)際全基因組關(guān)聯(lián)分析聯(lián)盟 Wellcome Trust Case-Control Consortium (WTCCC) 英國(guó)，2005年WTCCC1， 2008年WTCCC2，2009年WTCCC3 包括雙相情感、精神分裂癥、精神疾病內(nèi)表型、神經(jīng)性厭食等精神疾病 美國(guó)NIH基金會(huì)（Foundation for the National Institute of Health）的GAIN計(jì)劃（Genetic Association Information Network）六種

5、常見疾?。ㄗ⒁馊毕荻鄤?dòng)障礙，雙相情感障礙、糖尿病腎病、重性抑郁、銀屑病和精神分裂癥）精神分裂癥全基因組關(guān)聯(lián)分析外顯子測(cè)序外顯子測(cè)序 外顯子測(cè)序是2010年十大科學(xué)進(jìn)展之一。 簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，已成為現(xiàn)階段基因測(cè)序工作的重心。外顯子測(cè)序是指利用序列捕獲技術(shù)將全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進(jìn)行高通量測(cè)序的基因組分析方法精神疾病的外顯子測(cè)序 Xu 等人最近對(duì)精神分裂癥的核心家系進(jìn)行全基因組外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)40個(gè)新的突變。Nature Genetics (2011)。 ORoak 等對(duì)孤獨(dú)癥患者進(jìn)行外顯子測(cè)序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)11個(gè)嚴(yán)重基因突變（可引起蛋白質(zhì)的改變） Nature Genetics (2011)。外顯子測(cè)序的重點(diǎn)在于：發(fā)現(xiàn)新的突變，新的候選基因外顯子測(cè)序的重點(diǎn)在于：發(fā)現(xiàn)新的突變，新的候選基因拷貝數(shù)變異拷貝數(shù)變異 拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNVs)是指在基因組中拷貝數(shù)目與參考基因組相比存在變異的，長(zhǎng)度大于1kb的DNA片段。 CNVs所引起的個(gè)體間遺傳差異達(dá)可達(dá)5-24Mb，即使是最為保守的