替加環(huán)素(Tigecycline)

1、替加環(huán)素(Tigecycline)替加環(huán)素(Tigecycline)在2005年7月被美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)治療一定范圍的細(xì)菌感染。它是被稱為甘氨酰環(huán)素類的四環(huán)素的新一代藥物，是為解決早期四環(huán)素的抗藥性而研發(fā)的?，F(xiàn)在人們對一種新的抗生素有迫切的需求，以抵抗細(xì)菌對現(xiàn)有藥物的抗藥性的增強(qiáng)。像金黃色葡萄球菌這樣對生命有潛在威脅的菌株正在加劇蔓延-這也是造成醫(yī)院感染的主要原因，它們對多種抗生素有抗藥性，即使是像萬古霉素這種以前被認(rèn)為非常可靠的。過去研發(fā)新的抗生素的主要途徑是修改現(xiàn)有的藥物，使藥物對已經(jīng)對前代藥物產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌重新有效。盡管第二代和第三代的抗菌藥物-包括青霉素，頭孢菌素類，大環(huán)內(nèi)酯類

2、和喹諾酮類-維持了抗生素的效果不再下降，但是用這種方式獲得成功越來越難了。而且，全新種類的藥物已經(jīng)非常罕見，過去四十年里，只引入了利奈唑胺(Zyvox；Pfizer)和達(dá)托霉素(Cubicin；Cubist)這兩種抗生素。最初發(fā)現(xiàn)首個四環(huán)類抗生素在50多年前被發(fā)現(xiàn)，代表了在革蘭氏陽性和革蘭氏陽性的細(xì)菌感染治療的巨大進(jìn)步。然而，隨著最初的廣泛使用，眾多細(xì)菌對四環(huán)類抗生素產(chǎn)生的高抗藥性使其退居為二線或三線治療方案。20世紀(jì)90年代早期，在研究四環(huán)素作為廣譜抗生素的嘗試中，人們對類四環(huán)素物質(zhì)在四環(huán)素敏感和抗性的細(xì)菌中的反應(yīng)做了系統(tǒng)研究。這些努力使我們能對甘氨酰進(jìn)行鑒定，包括替加環(huán)素(Tigecycl

3、ine)。藥物性質(zhì)和早期的四環(huán)素一樣，替加環(huán)素(Tigecycline)通過與核糖體30S亞單元結(jié)合來抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。它阻止了氨基酰基轉(zhuǎn)移核糖核酸分子進(jìn)入核糖體的A區(qū)域，阻止了氨基酸殘基融合到延伸的肽鏈中。兩個主要的四環(huán)素抗藥性機(jī)制是核糖體保護(hù)和四環(huán)素因故流出細(xì)菌體外。替加環(huán)素(Tigecycline)不受這兩種機(jī)制影響，這是因?yàn)橛?-t-丁基-甘氨酰酰胺(9-t-butyl-glycylamido)大分子側(cè)鏈的位阻。它在活體內(nèi)和活體外(主要是細(xì)菌)對細(xì)菌病原體都有作用，而且沒有發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素(Tigecycline)會與其他抗生素有交叉抗性，這為它的臨床評估提供了強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。臨床資料

4、研究人員進(jìn)行了兩項(xiàng)涉及800多人的為期5-14天治療復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染癥的隨機(jī)雙盲主動控制的臨床試驗(yàn)，比較替加環(huán)素(Tigecycline)(首次劑量為100mg，維持劑量為50mg，每12小時靜脈注射一次)和萬古霉素(每12小時靜脈注射1g)/噻肟單酰胺菌素(每12小時靜脈注射2g)的治療效果。主要療效指標(biāo)為在療效評估期間(TOC)在臨床可評估群體(CE)與在臨床上意圖治療群體(cmITT)上的臨床治愈率。臨床治愈率為：注射替加環(huán)素(Tigecycline)的病人為86.5%(CE)和79.7%(cmITT)，注射萬古霉素/噻肟單酰胺菌素的病人為88.6%(CE)和81.9%(cmIT

5、T)。替加環(huán)素(Tigecycline)也在復(fù)雜核糖體內(nèi)感染的治療中進(jìn)行過評估，這項(xiàng)隨機(jī)雙盲和主動控制的研究涉及1000個成年病人。替加環(huán)素(Tigecycline)(首次劑量為100mg，維持劑量為50mg，每12小時靜脈注射一次)和亞胺培南/西司他丁(每6小時靜脈注射500mg)進(jìn)行了5到14天的比較。主要療效指標(biāo)為在療效評估期間(TOC)在微生物學(xué)上可評估群體(ME)與在微生物學(xué)上意圖治療群體(m-mITT)上的臨床治愈率。臨床治愈率為：注射替加環(huán)素(Tigecycline)的病人為86.1%(ME)和80.2%(m-mITT)，注射亞胺培南/西司他丁的病人為86.2%(ME)和81.5

6、%(m-mITT)。圖片1：替加環(huán)素(Tigecycline) 20世紀(jì)90年代，研究人員發(fā)現(xiàn)在二甲胺四環(huán)素的位置9引入取代基會形成一種化合物，這種化合物不僅擁有早期四環(huán)素的典型藥效，而且對含有能排出早期四環(huán)素藥物的抗藥基因的細(xì)菌(tetA-tetD和tetK)和核糖體具有保護(hù)作用的細(xì)菌(tetM)也有效果。二甲胺四環(huán)素的9-t-丁基-甘氨酰酰胺(9-t-butyl-glycylamido)衍生物-GAR-936后來被稱為替加環(huán)素(Tigecycline)被選作臨床用藥。適應(yīng)癥替加環(huán)素(Tigecycline)可以應(yīng)用在治療年滿18歲病人感染下列據(jù)藥物感性致病菌株時，所引起的特定感染性疾?。河?/p>

7、大腸桿菌、糞鏈球菌(僅對萬古霉素敏感的菌株)、金黃色葡萄球菌(僅對甲氧苯青霉素具敏感性和抗藥性的菌株)、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群、釀膿球菌、松脆類桿菌引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染；由弗羅恩得氏桿菌、陰溝腸桿菌、大腸桿菌、產(chǎn)酸克雷伯士菌、肺炎桿菌、糞鏈球菌(僅對萬古霉素具敏感性及抗藥性的菌株)、金黃色葡萄球菌(僅對甲氧苯青霉素具敏感性的菌株)、咽峽炎鏈球菌群、松脆類桿菌、多形類桿菌、單形類桿菌、普通類桿菌、困難腸梭菌、月東鏈球菌等病菌所引起的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染。在治療的臨床分析問題上，我們請的是位于美國弗吉尼亞州里士滿的弗吉尼亞州立邦聯(lián)大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科系的主席、教授、博士和碩士?，F(xiàn)在抗菌治療的主

8、要需求是什么？在發(fā)達(dá)國家的入院病人中，5%-10%得了院內(nèi)感染，其中10%涉及到血液疾病(美國每年有350，000-700，000例敗血癥)院內(nèi)血液感染的主要原因是凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌，它們各自的死亡率分別為21%，25%和34%。在美國，據(jù)估計(jì)院內(nèi)血液感染的死亡率相當(dāng)于第八大死亡致因。在血液菌株中，75%的凝固酶陰性葡萄球菌和41%的金黃色葡萄球菌對甲氧苯青霉素有抗藥性；60%的糞鏈球菌菌株對萬古霉素有抗藥性。重要的是，得了院內(nèi)血液感染的加護(hù)病房病人如果在感染病原體的最初24小時內(nèi)沒有治療，其死亡率是得到合理治療的病人的兩倍(62%對32%)。因此，新的對關(guān)系威脅生命的

9、公共衛(wèi)生保健的感染有療效的藥物是非常需要的。在群體中，肺炎球菌造成了10%到20%的肺炎感染，但是導(dǎo)致了肺炎相關(guān)疾病死亡數(shù)的一半。最近美國一份關(guān)于入侵性肺炎鏈球菌菌株的評論報(bào)告說其34%對青霉素，28-29%對所有的大環(huán)內(nèi)酯物，7%對頭孢曲松，2%對氟喹諾酮類都有抗藥性。因此，對治療嚴(yán)重的相關(guān)群體感染的有效藥物的需求非常強(qiáng)烈。正在興起的療法如替加環(huán)素(Tigecycline)在這些需求下表現(xiàn)如何？替加環(huán)素(Tigecycline)對院內(nèi)和群體感染的對甲氧苯青霉素具有敏感性和抗藥性的金黃色葡萄球菌、對萬古霉素具有敏感性和抗藥性的糞鏈球菌和對青霉素具有敏感性和抗藥性的肺炎鏈球菌具有非常好的效果。替

10、加環(huán)素(Tigecycline)因此極有希望成為一個新的抵抗重要病原體的治療藥物。在對皮膚和軟組織感染的病人的臨床試驗(yàn)中，替加環(huán)素(Tigecycline)和萬古霉素/噻肟單酰胺菌素相比具有相當(dāng)?shù)寞熜?，并未超越二者。因此，替加環(huán)素(Tigecycline)的優(yōu)勢在于它治療對甲氧苯青霉素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌的安全性(沒有報(bào)告過器官衰竭癥狀)。然而，惡心和嘔吐癥狀在服用替加環(huán)素(Tigecycline)后更常發(fā)生(分別是35%和20%)，比萬古霉素/噻肟單酰胺菌素高(分別是8%和4%)。在對甲氧苯青霉素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌治療中相比利奈唑胺和達(dá)托霉素的優(yōu)勢還有待臨床直接對比驗(yàn)證。至于對

11、萬古霉素具有抗藥性的大腸桿菌，替加環(huán)素(Tigecycline)可能有一個有用的壁龕，但仍需臨床研究。在侵入性肺炎球菌感染治療中，還沒有替加環(huán)素和現(xiàn)在有效藥物的對比試驗(yàn)資料。替加環(huán)素(Tigecycline)對復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染治療的優(yōu)勢尚不明朗。它在和亞胺培南的比較研究中效果相當(dāng)，但是亞胺培南和哌拉西林/三唑巴坦有著優(yōu)秀的記錄。而且，這兩者對奇異變形桿菌和綠膿桿菌(一種不常見的腹腔內(nèi)病原體)都有效果，但是替加環(huán)素(Tigecycline)還沒有此記錄。不過，替加環(huán)素(Tigecycline)一個潛在的優(yōu)勢是給那些對-乳胺類抗生素嚴(yán)重過敏的病人提供了另一個選擇。市場分析靜脈注射抗生素市場。200

12、4年，在美國、歐洲五大國(法國，德國，意大利，英國和西班牙)和日本的主要藥物市場上，靜脈內(nèi)抗生素有價值約70億美元的市場(所有抗生素銷售額的34%)，僅比2003年增長了不到5%。盡管表現(xiàn)平平，抗生素依然比整個抗生素市場表現(xiàn)要好，整個市場是在萎縮的(2004年銷售額下降4.5%)。美國是抗生素最大的市場，占整個市場的40%，2004年銷售額為30億美元。歐洲和日本分別貢獻(xiàn)了24億美元市場(占整個市場銷售額的33%)和17億美元(占23%)。就藥品類別而言，頭孢菌素占有了最高的26億美元銷售額，貢獻(xiàn)了抗生素全部銷售額的40%。然而，頭孢菌素的使用正在減少。2004年的市場規(guī)模萎縮了4%，90%的產(chǎn)品正在從平臺期想衰退期過渡。基于2004年的銷售額，第二大類是廣譜青霉素(占主要市場整個抗生素銷售額的16%)，其后依次是碳青霉烯類(13%)，氟喹諾酮類(10%)和糖肽類(8%)。替加環(huán)素(Tigecycline)是治療成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的抗生素的一流產(chǎn)品。替加環(huán)素(Tigecycl