心衰的發(fā)病機(jī)制及展望

1、.n慢性心力衰竭是心血管領(lǐng)域最后的堡壘慢性心力衰竭是心血管領(lǐng)域最后的堡壘n發(fā)病率逐年增加，是嚴(yán)重的公共健康問題發(fā)病率逐年增加，是嚴(yán)重的公共健康問題心肌病變或心室容量、壓力超負(fù)荷導(dǎo)致心排血量心肌病變或心室容量、壓力超負(fù)荷導(dǎo)致心排血量下降所出現(xiàn)的臨床綜合征下降所出現(xiàn)的臨床綜合征各種病因所致器質(zhì)性心臟病的臨床終末階段各種病因所致器質(zhì)性心臟病的臨床終末階段.既往認(rèn)識既往認(rèn)識n神經(jīng)體液因子紊亂神經(jīng)體液因子紊亂n心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)目前目前: :n治療已使部分慢性心力衰竭患者病程穩(wěn)定，部分治療已使部分慢性心力衰竭患者病程穩(wěn)定，部分逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，多數(shù)最終走向終末期心力衰竭逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，多數(shù)最終走向終末期心力衰竭

2、n神經(jīng)體液機(jī)制仍不能完全解釋其病程進(jìn)展神經(jīng)體液機(jī)制仍不能完全解釋其病程進(jìn)展 心衰是多種病因引起的一種病理生理狀態(tài)心衰是多種病因引起的一種病理生理狀態(tài) .n 腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)的新成員血管緊張素系統(tǒng)的新成員n 交感神經(jīng)系統(tǒng)的新作用交感神經(jīng)系統(tǒng)的新作用n 衰竭心臟代謝重構(gòu)機(jī)制衰竭心臟代謝重構(gòu)機(jī)制n 心衰發(fā)病機(jī)制的基因研究現(xiàn)狀心衰發(fā)病機(jī)制的基因研究現(xiàn)狀n 炎癥反應(yīng)與心力衰竭的新認(rèn)識炎癥反應(yīng)與心力衰竭的新認(rèn)識 心力衰竭發(fā)病新機(jī)制心力衰竭發(fā)病新機(jī)制.n 腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（RASRAS）過度激活是心衰發(fā)）過度激活是心衰發(fā)生發(fā)展的重要決定因素，抑制生發(fā)展的重要決定因素，

3、抑制AngIIAngII水平和活性是水平和活性是心衰治療的主要目標(biāo)之一心衰治療的主要目標(biāo)之一n 一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶同系物，命名為血管緊張一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶同系物，命名為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶素轉(zhuǎn)換酶2 2（Angiotensin convering enzyme2Angiotensin convering enzyme2，ACE2ACE2），針對），針對ACE2ACE2的基因和藥物治療將可能成為的基因和藥物治療將可能成為控制控制RASRAS過度激活的一個(gè)新方向過度激活的一個(gè)新方向.ACE2ACE2：n 結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)：ACE2ACE2蛋白結(jié)構(gòu)上有蛋白結(jié)構(gòu)上有42%42%成分與成分與ACEACE保持一

4、致保持一致n 表達(dá)：表達(dá)：部位局限，主要在：心臟、腎臟和睪丸部位局限，主要在：心臟、腎臟和睪丸n 效應(yīng)：效應(yīng)：主要生物學(xué)效應(yīng)是降解主要生物學(xué)效應(yīng)是降解ANGIIANGII，產(chǎn)生，產(chǎn)生ANG1-7ANG1-7 .血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素 ANGI 靡靡 酶酶 ANGIIACE2？ANG1-9ACEACE2 ANG1-7ACEACE血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張AT1受體受體血管收縮血管收縮細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖肥厚肥厚AT2受體受體AT1-7受體受體無活性片段無活性片段ACE2ACE2在在RASRAS中的生物學(xué)效應(yīng)中的生物學(xué)效應(yīng) n ANG1-7ANG1-7與與ANGIIANGII的效應(yīng)的效應(yīng)相反相反 舒張

5、血管、抗增生、抗炎癥舒張血管、抗增生、抗炎癥的作用的作用n ANGIIANGII是產(chǎn)生是產(chǎn)生ANG1-7ANG1-7的的主要酶底物，心臟合成主要酶底物，心臟合成ANG1-7ANG1-7主要依賴主要依賴ACE2ACE2的的活性活性n ACE2ACE2的主要生物學(xué)效應(yīng)的主要生物學(xué)效應(yīng)如圖：如圖： .n ACE2ACE2基因敲除基因敲除 心功能受損呈進(jìn)行性加重趨勢心功能受損呈進(jìn)行性加重趨勢n ACE2ACE2基因敲除基因敲除+ +敲除敲除ACEACE基因，基因， 使原本受損的心功能完全恢復(fù)正常，提示其平衡表達(dá)能使原本受損的心功能完全恢復(fù)正常，提示其平衡表達(dá)能維持正常心功能維持正常心功能n 主動(dòng)脈縮窄

6、主動(dòng)脈縮窄+ +ACE2ACE2基因敲除基因敲除 出現(xiàn)更加嚴(yán)重心肌肥厚和心臟擴(kuò)大，心臟收縮功能下降和出現(xiàn)更加嚴(yán)重心肌肥厚和心臟擴(kuò)大，心臟收縮功能下降和胚胎基因表達(dá)，死亡率明顯增加胚胎基因表達(dá)，死亡率明顯增加 .n 擴(kuò)心病擴(kuò)心病、缺血性心肌病缺血性心肌病ACE2 mACE2 m升高升高 心衰時(shí)心衰時(shí)ACE2ACE2表達(dá)上調(diào)可能是機(jī)體的一種代償機(jī)制表達(dá)上調(diào)可能是機(jī)體的一種代償機(jī)制n 非缺血性心肌病患者心肌組織非缺血性心肌病患者心肌組織ACE2ACE2表達(dá)上調(diào)，而表達(dá)上調(diào)，而缺血性心肌病患者缺血性心肌病患者ACE2ACE2表達(dá)無變化表達(dá)無變化 ACE2ACE2的表達(dá)可能與病因有關(guān)的表達(dá)可能與病因有關(guān)

7、 .n RASRAS存在兩條功能相反的通路，分別是存在兩條功能相反的通路，分別是ACEACE產(chǎn)生產(chǎn)生ANGIIANGII和和ACE2ACE2產(chǎn)生產(chǎn)生ANG1-7ANG1-7 兩條通路的平衡對維持心臟正常結(jié)構(gòu)功能有重要意義兩條通路的平衡對維持心臟正常結(jié)構(gòu)功能有重要意義n ACEIACEI、ARBARB和醛固酮受體阻滯劑和醛固酮受體阻滯劑 除可直接抑制除可直接抑制AngIIAngII活性外，還可升高活性外，還可升高ACE2ACE2和和Ang1-7Ang1-7水平水平ACE2ACE2的發(fā)現(xiàn)使的發(fā)現(xiàn)使RASRAS變得更加復(fù)雜變得更加復(fù)雜.n 心衰時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)顯著激活心衰時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)顯著激活n 33

8、腎上腺素能受體在腎上腺素能受體在19891989年被首次報(bào)道年被首次報(bào)道n 新近證實(shí)心衰時(shí)心肌組織新近證實(shí)心衰時(shí)心肌組織受體表達(dá)發(fā)生明顯受體表達(dá)發(fā)生明顯變化變化n 11受體受體 和和33受體受體 ，而，而22受體受體 .非衰竭心臟：非衰竭心臟：n 11、22受體經(jīng)受體經(jīng)cAMPcAMP發(fā)揮心肌正性肌力作用發(fā)揮心肌正性肌力作用n 33受體與抑制性鳥苷酸結(jié)合蛋白（受體與抑制性鳥苷酸結(jié)合蛋白（GiGi蛋白），蛋白），使心肌收縮力降低，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用使心肌收縮力降低，產(chǎn)生負(fù)性肌力作用三種三種受體亞型通過不同信號通路調(diào)節(jié)心功能：受體亞型通過不同信號通路調(diào)節(jié)心功能： . 衰竭心臟：衰竭心臟：n 兒茶酚胺

9、兒茶酚胺 1 1、22受體受體 ，與心衰嚴(yán)重程，與心衰嚴(yán)重程度相關(guān)度相關(guān)n 心衰早期，心衰早期，33受體受體 保護(hù)心臟免于高水平兒茶保護(hù)心臟免于高水平兒茶酚胺所致的心肌損傷，起酚胺所致的心肌損傷，起“安全閥安全閥”作用作用n 心衰晚期，心衰晚期，11受體受體 對兒茶酚胺弱反應(yīng)，對兒茶酚胺弱反應(yīng)，33受體的代償機(jī)制變?yōu)檫m應(yīng)不良，加劇衰竭心臟功受體的代償機(jī)制變?yōu)檫m應(yīng)不良，加劇衰竭心臟功能下降能下降 .除負(fù)性肌力外，近來研究發(fā)現(xiàn)除負(fù)性肌力外，近來研究發(fā)現(xiàn)33受體還參與心肌能量代謝和細(xì)胞凋亡受體還參與心肌能量代謝和細(xì)胞凋亡n 心肌利用脂肪酸障礙，心肌局部脂肪酸蓄積心肌利用脂肪酸障礙，心肌局部脂肪酸蓄積

10、n 脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影響心肌能量代謝，脂肪酸增多增加心肌耗氧量，影響心肌能量代謝，引起嚴(yán)重心律失常引起嚴(yán)重心律失常n 33受體受體 增加心肌細(xì)胞凋亡增加心肌細(xì)胞凋亡.n 干預(yù)干預(yù)33受體可拮抗負(fù)性肌力作用，改善心肌細(xì)受體可拮抗負(fù)性肌力作用，改善心肌細(xì)胞能量代謝，減輕細(xì)胞凋亡，提高心功能胞能量代謝，減輕細(xì)胞凋亡，提高心功能n 33受體阻滯劑建議應(yīng)用在收縮功能嚴(yán)重受損的受體阻滯劑建議應(yīng)用在收縮功能嚴(yán)重受損的終末期心衰患者終末期心衰患者n 可能成為心衰治療的新選擇可能成為心衰治療的新選擇.心肌代謝特點(diǎn)心肌代謝特點(diǎn)n 心臟耗能位居全身所有器官之首，平均心臟耗能位居全身所有器官之首，平均101

11、01515秒秒心臟的三磷酸腺苷（心臟的三磷酸腺苷（ATPATP）庫會(huì)更新一次）庫會(huì)更新一次n 心臟是一個(gè)心臟是一個(gè)“雜食家雜食家”，可利用多種能源底物，可利用多種能源底物，主要是游離脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸主要是游離脂肪酸和葡萄糖，其次乳酸、丙酮酸和氨基酸和氨基酸.n 脂肪酸氧化為心肌細(xì)胞提供約脂肪酸氧化為心肌細(xì)胞提供約60%60%90%90%的能量，的能量，葡萄糖氧化提供約葡萄糖氧化提供約10%10%40%40%的能量的能量n ATPATP是心肌可直接利用的能量形式是心肌可直接利用的能量形式n 磷酸肌酸是磷酸肌酸是ATPATP能量儲(chǔ)存形式，通過肌酸激酶能能量儲(chǔ)存形式，通過肌酸激酶能量

12、穿梭供能，當(dāng)能量需求超過能量供應(yīng)時(shí)，磷量穿梭供能，當(dāng)能量需求超過能量供應(yīng)時(shí)，磷酸肌酸水平下降，使酸肌酸水平下降，使ATPATP盡量保持在正常水平盡量保持在正常水平.n 心力衰竭是一種慢性代謝病心力衰竭是一種慢性代謝病 底物利用障礙和能量物質(zhì)缺乏將促進(jìn)心肌重構(gòu)和慢性心底物利用障礙和能量物質(zhì)缺乏將促進(jìn)心肌重構(gòu)和慢性心力衰竭病程的進(jìn)展力衰竭病程的進(jìn)展n 心肌重構(gòu)是心力衰竭病程進(jìn)展中的主要病理生理心肌重構(gòu)是心力衰竭病程進(jìn)展中的主要病理生理變化變化 心肌代謝紊亂直接和間接促進(jìn)了心肌重構(gòu)的進(jìn)展心肌代謝紊亂直接和間接促進(jìn)了心肌重構(gòu)的進(jìn)展.n 衰竭心肌代謝重構(gòu)衰竭心肌代謝重構(gòu)（metabolic remode

13、lingmetabolic remodeling） 心力衰竭時(shí)，心肌糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心心力衰竭時(shí)，心肌糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂引起心臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常臟能量代謝途徑改變，導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常n 心肌細(xì)胞糖脂利用和能量代謝紊亂導(dǎo)致心肌重構(gòu)，心肌細(xì)胞糖脂利用和能量代謝紊亂導(dǎo)致心肌重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展最終導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展.一、心臟底物利用的轉(zhuǎn)變一、心臟底物利用的轉(zhuǎn)變 心力衰竭心肌能量代謝底物發(fā)生變化，臨床心力衰竭心肌能量代謝底物發(fā)生變化，臨床研究有限，存在爭議研究有限，存在爭議.n 衰竭心肌利用葡萄糖產(chǎn)生衰竭心肌利用葡萄糖產(chǎn)生ATPATP

14、，脂肪酸氧化代，脂肪酸氧化代謝謝 ，呈現(xiàn)出胚胎時(shí)期能量代謝的特點(diǎn)，呈現(xiàn)出胚胎時(shí)期能量代謝的特點(diǎn)n 心力衰竭時(shí)心肌代謝所利用的底物由脂肪酸向葡心力衰竭時(shí)心肌代謝所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)化萄糖轉(zhuǎn)化.具體表現(xiàn)：具體表現(xiàn)：n 長鏈?；o酶長鏈酰基輔酶A A脫氫酶脫氫酶(LCAD)(LCAD)和中鏈?；o酶和中鏈酰基輔酶A A脫氫脫氫酶酶(MCAD)(MCAD)的表達(dá)的表達(dá)n 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（CPT-ICPT-I）表達(dá)由）表達(dá)由CPT-ICPT-I亞型向亞型向CPT-ICPT-I亞型轉(zhuǎn)化，從而降低抑制丙二酰亞型轉(zhuǎn)化，從而降低抑制丙二酰CoACoA能力能力. 正常心肌底物代謝在脂

15、肪酸和葡萄糖利用之正常心肌底物代謝在脂肪酸和葡萄糖利用之間保持一定的平衡間保持一定的平衡n 在早期和中期心力衰竭時(shí)心肌底物代謝保持正常在早期和中期心力衰竭時(shí)心肌底物代謝保持正常n 終末期心力衰竭時(shí)，心肌底物代謝從利用脂肪酸終末期心力衰竭時(shí)，心肌底物代謝從利用脂肪酸向利用葡萄糖逐漸過渡向利用葡萄糖逐漸過渡.二、線粒體機(jī)制障礙二、線粒體機(jī)制障礙n 多種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)在心力衰竭時(shí)發(fā)生生化組分和分多種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)在心力衰竭時(shí)發(fā)生生化組分和分子結(jié)構(gòu)變化，稱為心肌亞細(xì)胞重構(gòu)（子結(jié)構(gòu)變化，稱為心肌亞細(xì)胞重構(gòu)（subcellular subcellular remodellingremodelling）n 歸因于衰

16、竭心肌中基因表達(dá)的改變和多種蛋白酶歸因于衰竭心肌中基因表達(dá)的改變和多種蛋白酶和磷脂酶的激活和磷脂酶的激活n 心肌亞細(xì)胞重構(gòu)在心肌整體重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，心肌亞細(xì)胞重構(gòu)在心肌整體重構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，導(dǎo)致心臟功能障礙和心力衰竭導(dǎo)致心臟功能障礙和心力衰竭.（一）慢性心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞存在能量產(chǎn)生障礙（一）慢性心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞存在能量產(chǎn)生障礙和能量利用障礙和能量利用障礙 主要表現(xiàn)在：主要表現(xiàn)在：線粒體最大耗氧率顯著降低線粒體最大耗氧率顯著降低ATPATP酶的活性降低，酶的活性降低， ATP ATP利用障礙利用障礙ATPATP產(chǎn)生和儲(chǔ)備的減少產(chǎn)生和儲(chǔ)備的減少. 線粒體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的改變線粒體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的

17、改變線粒體電子傳遞鏈的缺陷和氧化磷酸化功能受損線粒體電子傳遞鏈的缺陷和氧化磷酸化功能受損線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物含量和活性均線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物含量和活性均 ，發(fā)生，發(fā)生在心力衰竭的進(jìn)展期在心力衰竭的進(jìn)展期.（二）線粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧簇（二）線粒體功能障礙導(dǎo)致活性氧簇（reactive reactive oxygen speciesoxygen species，ROSROS）的大量產(chǎn)生：）的大量產(chǎn)生：加重線粒體功能障礙加重線粒體功能障礙誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡激活心肌代謝重構(gòu)和功能衰竭中的多條信號通路，激活心肌代謝重構(gòu)和功能衰竭中的多條信號通路，加速心肌代謝重構(gòu)加速心肌代謝重構(gòu).三

18、、心肌高能磷酸鹽改變?nèi)?、心肌高能磷酸鹽改變 衰竭心肌中衰竭心肌中ATPATP的產(chǎn)生和利用均降低，加重心的產(chǎn)生和利用均降低，加重心力衰竭進(jìn)程和促進(jìn)心肌代謝重構(gòu)的發(fā)展力衰竭進(jìn)程和促進(jìn)心肌代謝重構(gòu)的發(fā)展（一）心力衰竭心肌組織內(nèi)（一）心力衰竭心肌組織內(nèi)ATPATP含量含量（二）心力衰竭早期階段即出現(xiàn)總肌酸、磷酸肌酸水平（二）心力衰竭早期階段即出現(xiàn)總肌酸、磷酸肌酸水平 ，且磷酸肌酸與且磷酸肌酸與ATPATP濃度比值濃度比值.肌酸不能由心肌細(xì)胞自身合成，聚集依賴于肌酸肌酸不能由心肌細(xì)胞自身合成，聚集依賴于肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能下調(diào)是導(dǎo)致衰竭心肌組織總肌酸肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能下調(diào)是導(dǎo)致衰竭心肌組織總肌

19、酸和磷酸肌酸水平下降的重要原因和磷酸肌酸水平下降的重要原因.（一）代謝改變與心肌缺血程度密切相關(guān)（一）代謝改變與心肌缺血程度密切相關(guān)輕度缺血輕度缺血，心肌細(xì)胞能量代謝無明顯變化，心肌細(xì)胞能量代謝無明顯變化中度缺血中度缺血, ,心肌細(xì)胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代謝心肌細(xì)胞糖酵解加速，脂肪酸氧化代謝增強(qiáng)，葡萄糖氧化磷酸化抑制增強(qiáng)，葡萄糖氧化磷酸化抑制嚴(yán)重缺血嚴(yán)重缺血，不能氧化磷酸化，糖酵解產(chǎn)生的，不能氧化磷酸化，糖酵解產(chǎn)生的ATPATP成成為維持心肌細(xì)胞存活唯一的能量來源為維持心肌細(xì)胞存活唯一的能量來源四、缺血性心肌病代謝改變四、缺血性心肌病代謝改變.（二）代謝改變與缺血時(shí)間密切相關(guān)（二）代謝改變與

20、缺血時(shí)間密切相關(guān) 缺血早期缺血早期（數(shù)秒）：（數(shù)秒）： 線粒體缺氧致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，高能磷酸化合物降解，細(xì)胞內(nèi)無線粒體缺氧致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，高能磷酸化合物降解，細(xì)胞內(nèi)無機(jī)磷酸增加，線粒體氧化磷酸化減弱，缺血區(qū)域心肌收縮力降低，但機(jī)磷酸增加，線粒體氧化磷酸化減弱，缺血區(qū)域心肌收縮力降低，但同時(shí)也減少了心肌對氧的需求，有一定的保護(hù)作用同時(shí)也減少了心肌對氧的需求，有一定的保護(hù)作用 缺血中期缺血中期（數(shù)分鐘）：（數(shù)分鐘）： 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)pHpH和無機(jī)磷酸鹽含量達(dá)到相對穩(wěn)定。心肌缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)和無機(jī)磷酸鹽含量達(dá)到相對穩(wěn)定。心肌缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)pHpH在在6.76.96.76.9范圍時(shí)對心肌有保護(hù)作用，低于這個(gè)

21、范圍則有害范圍時(shí)對心肌有保護(hù)作用，低于這個(gè)范圍則有害 缺血后期缺血后期：細(xì)胞內(nèi)酸中毒加重，細(xì)胞內(nèi)酸中毒加重，pHpH值進(jìn)一步下降，值進(jìn)一步下降，出現(xiàn)：出現(xiàn)：心肌細(xì)胞順應(yīng)性降低心肌細(xì)胞順應(yīng)性降低糖酵解相關(guān)酶活性受抑糖酵解相關(guān)酶活性受抑細(xì)胞內(nèi)外離子濃度穩(wěn)態(tài)破壞細(xì)胞內(nèi)外離子濃度穩(wěn)態(tài)破壞.幾乎所有類型心肌病均存在特定基因突變幾乎所有類型心肌病均存在特定基因突變擴(kuò)張型心肌病擴(kuò)張型心肌病n上世紀(jì)上世紀(jì)8080年代前，認(rèn)為只有年代前，認(rèn)為只有1%1%2%2%擴(kuò)張型心肌擴(kuò)張型心肌病有家族傾向病有家族傾向n越來越多擴(kuò)張型心肌病患者呈現(xiàn)家族聚集趨勢，越來越多擴(kuò)張型心肌病患者呈現(xiàn)家族聚集趨勢，稱為稱為“家族性擴(kuò)張型

22、心肌病家族性擴(kuò)張型心肌病”（familial familial dilated cardiomyopathydilated cardiomyopathy，F(xiàn)DCFDC），），近年研究近年研究提示提示FDCFDC發(fā)生率在發(fā)生率在20-50%20-50%. 現(xiàn)已鎖定至少現(xiàn)已鎖定至少2626個(gè)染色體位點(diǎn)突變與該病相個(gè)染色體位點(diǎn)突變與該病相關(guān)，并已成功鑒定關(guān)，并已成功鑒定2222個(gè)致病基因個(gè)致病基因n 致病基因大多是編碼細(xì)胞骨架和致病基因大多是編碼細(xì)胞骨架和/ /或收縮成份的蛋或收縮成份的蛋白，包括肌營養(yǎng)不良蛋白、心肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)蛋白，包括肌營養(yǎng)不良蛋白、心肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)蛋白、核纖層蛋白及血管緊張素轉(zhuǎn)

23、換酶等白、核纖層蛋白及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等n 編碼細(xì)胞核骨架和離子通道蛋白的基因突變也是編碼細(xì)胞核骨架和離子通道蛋白的基因突變也是導(dǎo)致導(dǎo)致FDCFDC的的“元兇元兇” n FDCFDC相關(guān)基因突變主要影響心肌細(xì)胞的能量產(chǎn)生、相關(guān)基因突變主要影響心肌細(xì)胞的能量產(chǎn)生、能量傳輸、機(jī)械收縮和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能量傳輸、機(jī)械收縮和信號轉(zhuǎn)導(dǎo). FDCFDC的遺傳方式包括：常染色體顯性遺傳、性別的遺傳方式包括：常染色體顯性遺傳、性別連鎖、常染色體隱性遺傳、線粒體連鎖、常染色體隱性遺傳、線粒體DNA / RNADNA / RNA突變突變1 1、常染色體顯性遺傳：、常染色體顯性遺傳： 約約90%FDC90%FDC具有常染色

24、體顯性遺傳特性，但由于外顯率不同具有常染色體顯性遺傳特性，但由于外顯率不同及復(fù)雜的遺傳、環(huán)境因素參與，使臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣及復(fù)雜的遺傳、環(huán)境因素參與，使臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣 超過超過1616個(gè)常染色體基因突變可導(dǎo)致個(gè)常染色體基因突變可導(dǎo)致FDCFDC，歸類為不伴傳導(dǎo)，歸類為不伴傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙的系統(tǒng)障礙的FDCFDC和伴傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙的和伴傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙的FDCFDC 常染色體顯性遺傳的基因突變還包括編碼肌小節(jié)收縮蛋白常染色體顯性遺傳的基因突變還包括編碼肌小節(jié)收縮蛋白基因，包括基因，包括-肌動(dòng)蛋白、肌動(dòng)蛋白、-原肌球蛋白、肌鈣蛋白原肌球蛋白、肌鈣蛋白T T、I I、C C等，其也與家族性肥厚型心肌病有關(guān)等，

25、其也與家族性肥厚型心肌病有關(guān).2 2、性別連鎖（、性別連鎖（X-linkedX-linked）：）： 19871987年首次報(bào)道性別連鎖的擴(kuò)張型心肌病年首次報(bào)道性別連鎖的擴(kuò)張型心肌病 主要發(fā)生于年輕男性，進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)難治性心衰主要發(fā)生于年輕男性，進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)難治性心衰而死亡而死亡 女性多為致病基因攜帶者，少數(shù)發(fā)病，癥狀出現(xiàn)晚且進(jìn)女性多為致病基因攜帶者，少數(shù)發(fā)病，癥狀出現(xiàn)晚且進(jìn)展緩慢展緩慢.3 3、常染色體隱性遺傳：、常染色體隱性遺傳： 不占主要地位不占主要地位，僅在一些小于，僅在一些小于1010歲的兒童患者中常見。歲的兒童患者中常見。常見的有心肌肌鈣蛋白常見的有心肌肌鈣蛋白I I基

26、因突變和心臟肌動(dòng)蛋白基因突變和心臟肌動(dòng)蛋白TNNI3TNNI3基基因突變因突變4 4、線粒體、線粒體DNA / RNADNA / RNA突變：突變： 線粒體線粒體DNA/ RNADNA/ RNA易于發(fā)生突變，且缺少突變后修復(fù)系易于發(fā)生突變，且缺少突變后修復(fù)系統(tǒng)，導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合物統(tǒng)，導(dǎo)致呼吸鏈復(fù)合物和和缺陷，可發(fā)生嬰幼兒家族性缺陷，可發(fā)生嬰幼兒家族性擴(kuò)張型心肌病擴(kuò)張型心肌病.肥厚型心肌病（肥厚型心肌?。℉CMHCM）n 19581958年年DonaldDonald首次報(bào)道肥厚型心肌病首次報(bào)道肥厚型心肌病n 目前認(rèn)為其為多種復(fù)雜遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)因素相目前認(rèn)為其為多種復(fù)雜遺傳學(xué)和非遺傳學(xué)因素相互作用

27、結(jié)果，互作用結(jié)果，而遺傳學(xué)因素強(qiáng)于非遺傳學(xué)因素而遺傳學(xué)因素強(qiáng)于非遺傳學(xué)因素n 約約90%90%以上病例為家族性，遺傳方式是常染色體顯以上病例為家族性，遺傳方式是常染色體顯性遺傳，遺傳機(jī)率為性遺傳，遺傳機(jī)率為50%50%.n 目前已發(fā)現(xiàn)超過目前已發(fā)現(xiàn)超過1010個(gè)基因，個(gè)基因，200200多個(gè)突變可導(dǎo)致多個(gè)突變可導(dǎo)致HCMHCM，尤其，尤其是編碼肌小節(jié)有關(guān)基因突變是編碼肌小節(jié)有關(guān)基因突變n 遺傳性肥厚型心肌病多是遺傳性肥厚型心肌病多是單基因疾病單基因疾病，即特定基因突變后，即特定基因突變后使相應(yīng)蛋白表達(dá)異?；蛉比缡瓜鄳?yīng)蛋白表達(dá)異常或缺如n 由于突變位點(diǎn)很多，因此大部分突變發(fā)生率都很低，最常由于突

28、變位點(diǎn)很多，因此大部分突變發(fā)生率都很低，最常見的三種突變是見的三種突變是MYH7MYH7、MYBPC3MYBPC3和和TNNT2TNNT2，分別編碼，分別編碼-MyHC-MyHC、肌球蛋白結(jié)合蛋白肌球蛋白結(jié)合蛋白-C-C和肌鈣蛋白和肌鈣蛋白T T，占家族性肥厚型心肌，占家族性肥厚型心肌病病例病病例60%60%。TNNT3TNNT3編碼肌鈣蛋白編碼肌鈣蛋白I I，TPM1TPM1編碼編碼-原肌球蛋原肌球蛋白，占白，占510%510%n 近年新發(fā)現(xiàn)基因突變：近年新發(fā)現(xiàn)基因突變：編碼肌鈣蛋白編碼肌鈣蛋白C(TNNC1)C(TNNC1)，-MyHC -MyHC (MYH6)(MYH6)，肌球蛋白輕鏈激

29、酶，肌球蛋白輕鏈激酶(MYLK2)(MYLK2)，受磷蛋白，受磷蛋白(PLN)(PLN)和小和小窩蛋白窩蛋白3(CAV3) 3(CAV3) ，但其與肥厚型心肌病的因果關(guān)系還未完，但其與肥厚型心肌病的因果關(guān)系還未完全確定全確定n 約約2%2%肥厚型心肌病患者肌節(jié)蛋白可能有兩處突變肥厚型心肌病患者肌節(jié)蛋白可能有兩處突變.n 肥厚型心肌病遺傳異質(zhì)性與修飾基因有關(guān)肥厚型心肌病遺傳異質(zhì)性與修飾基因有關(guān)。修飾基因不為。修飾基因不為疾病必需，但能影響疾病表型。致病基因?yàn)檫z傳性疾病必疾病必需，但能影響疾病表型。致病基因?yàn)檫z傳性疾病必需，且足夠?qū)е孪鄳?yīng)臨床表型，但其不能完全決定疾病表需，且足夠?qū)е孪鄳?yīng)臨床表型，

30、但其不能完全決定疾病表型，還與修飾基因有關(guān)，例如修飾基因可以影響肥厚型心型，還與修飾基因有關(guān)，例如修飾基因可以影響肥厚型心肌病患者心肌肥厚的程度肌病患者心肌肥厚的程度n 近來在一個(gè)由近來在一個(gè)由MYBPC3MYBPC3基因突變致病的肥厚型心肌病大家系，基因突變致病的肥厚型心肌病大家系，定位了四個(gè)修飾基因，分別在定位了四個(gè)修飾基因，分別在3q26.2 (180cM)3q26.2 (180cM)，10p13 10p13 (41cM)(41cM)，17q24 (108cM)17q24 (108cM)和和16q12.2 (73cM)16q12.2 (73cM)n 新近研究表明新近研究表明ACEACE基

31、因也是肥厚型心肌病潛在的修飾基因基因也是肥厚型心肌病潛在的修飾基因 除了致病基因之外，修飾基因在調(diào)節(jié)肥厚除了致病基因之外，修飾基因在調(diào)節(jié)肥厚型心肌病的表型方面發(fā)揮了重要作用型心肌病的表型方面發(fā)揮了重要作用.n 肥厚型心肌病最好的早期檢查是基因篩查肥厚型心肌病最好的早期檢查是基因篩查n 通過基因篩查可以早期發(fā)現(xiàn)致病基因攜帶者通過基因篩查可以早期發(fā)現(xiàn)致病基因攜帶者n 從而識別出可能患肥厚型心肌病的高危人群從而識別出可能患肥厚型心肌病的高危人群.限制型心肌病限制型心肌病n 有關(guān)限制型心肌病的遺傳學(xué)研究很少，臨床實(shí)際有關(guān)限制型心肌病的遺傳學(xué)研究很少，臨床實(shí)際也比較復(fù)雜也比較復(fù)雜n 相同基因發(fā)生不同突變

32、可引起不同類型心肌病，相同基因發(fā)生不同突變可引起不同類型心肌病，相反，同一基因突變在同一家系中不同家族成員相反，同一基因突變在同一家系中不同家族成員內(nèi)的表型差異亦很大，有時(shí)表型可有重疊內(nèi)的表型差異亦很大，有時(shí)表型可有重疊n 目前已知限制型心肌病可以是結(jié)蛋白、肌鈣蛋白目前已知限制型心肌病可以是結(jié)蛋白、肌鈣蛋白I I或或T T和和-肌球蛋白重鏈相關(guān)肌病的心臟表現(xiàn)，且肌球蛋白重鏈相關(guān)肌病的心臟表現(xiàn)，且限制型心肌病在遺傳學(xué)上與肥厚型心肌病有關(guān)限制型心肌病在遺傳學(xué)上與肥厚型心肌病有關(guān).n 由于限制型心肌病發(fā)病率低，目前對其遺傳學(xué)研由于限制型心肌病發(fā)病率低，目前對其遺傳學(xué)研究還不夠深入，多數(shù)研究僅局限于家

33、系報(bào)道，且究還不夠深入，多數(shù)研究僅局限于家系報(bào)道，且在遺傳學(xué)方面在遺傳學(xué)方面n 限制型心肌病和肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病之限制型心肌病和肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病之間可能存在交叉間可能存在交叉.心肌致密化不全心肌致密化不全 心肌致密化不全心肌致密化不全(noncompaction of the (noncompaction of the ventricular myocardiumventricular myocardium，NVM)NVM)是胚胎發(fā)育過程是胚胎發(fā)育過程中心內(nèi)膜以及心肌發(fā)育停止導(dǎo)致的心肌疾病，以中心內(nèi)膜以及心肌發(fā)育停止導(dǎo)致的心肌疾病，以心室內(nèi)心室內(nèi)異常粗大的肌小梁和交錯(cuò)的深陷隱

34、窩異常粗大的肌小梁和交錯(cuò)的深陷隱窩為病為病理特征，引起心室收縮和舒張功能減退，是少見理特征，引起心室收縮和舒張功能減退，是少見的先天性心臟發(fā)育不全性心臟病，曾稱的先天性心臟發(fā)育不全性心臟病，曾稱“海綿狀海綿狀心肌心肌”或或“心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)”.心肌致密化不全心肌致密化不全 n 1995 1995 年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)會(huì)年世界衛(wèi)生組織及國際心臟病學(xué)會(huì)(WHO/ ISFC)(WHO/ ISFC)工作組將其歸類為未定型心肌病工作組將其歸類為未定型心肌病n 20062006年年AHAAHA提出心肌病新的定義和分類中，首次將其歸提出心肌病新的定義和分類中，首次將其歸類為原發(fā)性

35、心肌病中的遺傳性心肌病之一類為原發(fā)性心肌病中的遺傳性心肌病之一n 近年來，隨著超聲心動(dòng)圖和心臟核磁共振顯像的廣泛近年來，隨著超聲心動(dòng)圖和心臟核磁共振顯像的廣泛應(yīng)用，本病的發(fā)現(xiàn)日趨增多并逐漸引起重視應(yīng)用，本病的發(fā)現(xiàn)日趨增多并逐漸引起重視.n 家族性心肌致密化不全病例約占總病例家族性心肌致密化不全病例約占總病例50%50%n 可發(fā)生在同胞子女、異父可發(fā)生在同胞子女、異父( (母母) )兄弟、父母和子女及父母兄弟、父母和子女及父母近親中近親中n 嬰幼兒或兒童病例多呈家族性，多為嬰幼兒或兒童病例多呈家族性，多為 X X 連鎖遺傳，后連鎖遺傳，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)成年人為常染色體顯性遺傳續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)成

36、年人為常染色體顯性遺傳.n MYH7MYH7基因突變是導(dǎo)致心肌致密化不全的一個(gè)重要的遺傳學(xué)基因突變是導(dǎo)致心肌致密化不全的一個(gè)重要的遺傳學(xué)病因病因n 參與肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、限制型心肌病和參與肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、限制型心肌病和NVMNVM發(fā)病發(fā)病n MYH7MYH7基因突變所致表型多樣性的分子機(jī)制還不十分明確，基因突變所致表型多樣性的分子機(jī)制還不十分明確，初步判斷是多因素作用的結(jié)果初步判斷是多因素作用的結(jié)果.n ACTCACTC基因突變是一個(gè)比較常見的心肌致密化不全致病基因基因突變是一個(gè)比較常見的心肌致密化不全致病基因n TNNT2TNNT2基因編碼肌鈣蛋白，該基因突變常常與肥厚型心基因編碼肌鈣蛋白，該基因突變常常與肥厚型心肌病有關(guān)，但也可以導(dǎo)致心肌致密化不全肌病有關(guān)，但也可以導(dǎo)致心肌致密化不全 目前對于目前對于NVMNVM的遺傳學(xué)研究還不夠深入，仍然的遺傳學(xué)研究還不夠深入，仍然有很多的致病基因等待被發(fā)現(xiàn)有很多的致病基因等待被發(fā)現(xiàn).n 炎性反應(yīng)是心衰病理生理的重要機(jī)制之一炎性反應(yīng)是心衰病理生理的重要機(jī)制之一，各種，各種各樣的炎性細(xì)胞通過釋放多種促炎性因子導(dǎo)致心各樣的炎