精選-血脂及脂蛋白的組成及代謝

1、血脂及脂蛋白的組成及代謝一、血脂血脂是血漿或血清中所含的脂類。 它的組成復雜， 包括膽固醇(cholesterol, Ch)、 三酰甘油( triglyceride, TG)、磷脂( phospholipid, PL)和游離脂肪酸( free fatty acid, FFA)等。膽固醇又分為膽固醇酯 ( cholesteryl ester, CE)和游離膽固醇 (free cholesterol, FC )兩者相加為總膽固醇( total cholesterol, TC )。血脂的來源有兩 個途徑：(1)外源性途徑：即從食物中攝取的脂類經消化道吸收進入血液； ( 2)內源 性途徑：即由肝、脂肪

2、細胞以及其他組織合成后釋放入血。血脂含量受多種因素飲食、 年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響。二、血漿脂蛋白的分類及組成血脂在血漿中不是以游離狀態(tài)存在， 而是與血漿中的載脂蛋白 ( apoprotein, apo) 結合，以脂蛋白( lipoprotein, LP )的形式進行轉運和代謝。(一) 血漿脂蛋白的分類 按超速離心法，可將脂蛋白可分為乳糜微粒( chylomicron, CM )、極低密度脂蛋 白(very low density lipoprotein, VLDL)、低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL)和高密度脂蛋白( high density l

3、ipoprotein, HDL)四類。此外還有中間密度脂蛋白( intermediate density lipoprotein, IDL)，是 VLDL在血漿的代謝物，其組成及密度介于 VLDL及 LDL之間。(二) 血漿脂蛋白的組成 血漿脂蛋白主要由載脂蛋白、三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯組成。各類脂蛋白 都含有這四類成分，但其組成比例及含量卻差別很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，達 80%95%，蛋白質最少，約 1%； VLDL含三酰甘油約 50%70%，蛋白質含量約 10%；LDL 含膽固醇及膽固醇酯最多，約 40%50%； HDL含蛋白質最多，約 50%。三、載脂蛋白 血漿脂蛋白中的蛋白質

4、部分稱載脂蛋白( apoprotein, apo )，迄今已從人血漿中 分離出 18種之多。主要有 apoA、B、C、D、E等五類，其中 apoA又分為 apo AI 、A、 A； apoB又分為 B100及 B48；apoC又分為 C、 C、 C。不同的脂蛋白含不同的apo, 它們主要功能是結合和轉運脂質。此外還調節(jié)脂蛋白代謝關鍵酶活性，參與 脂蛋白受體的識別等。 如 apo AI 激活卵磷脂膽固醇酰基轉移酶 （ lecithin cholesterol acyl transferase, LCAT ），識別 HDL受體。 apoA穩(wěn)定 HDL結構，激活肝脂肪酶促進 HDL的成熟及膽固醇逆向

5、轉運。 apoB100能識別 LDL受體。 apoC是脂蛋白酯酶的激活 劑，促進 CM和 VLDL的分解。 apoC則抑制 LPL的活性，并抑制肝細胞 apo E 受體。 apo E 參與 LDL受體的識別。 apo D 促進膽固醇及 TG在 VLDL、LDL與 HDL間的轉運。四、血漿脂蛋白的代謝（一）乳糜微粒CM主要在小腸黏膜細胞合成，其生理功能是轉運外源性三酰甘油及膽固醇酯。CM含有 apo、A-、A-、和 B48。apoB48 是合成 CM所必須的蛋白質。新生 CM從淋巴管 移行入血液過程中，其載脂蛋白的組份迅速改變。 CM從 HDL獲得 apoC和 E，并將部分 apoA、 apoA

6、、 apoA轉移給 HDL，形成成熟的 CM。進入血中的 CM 中的 apoC激 活肌肉、心及脂肪組織毛細血管內皮細胞表面的脂蛋白脂肪酶（ LPL）。LPL 使 CM中的 TG分解變成脂肪酸和甘油。在 LPL 的反復作用下， CM中的三酰甘油 90%以上被水解， 釋出的脂肪酸被肌肉、脂肪組織及心肌組織貯存或利用。 CM表面的磷脂和載脂蛋白往 HDL移行， CM顆粒變小，結果轉變成 CM殘粒，分別被肝臟 apoE受體識別并攝取代謝。 正常人 CM在血漿中代謝迅速，半衰期僅為 515 分鐘。（二）極低密度脂蛋白VLDL主要在肝細胞合成， 是運輸內源性三酰甘油的主要形式。 VLDL含有甘油三酯， 膽

7、固醇、膽固醇酯和磷脂等脂類， 其中 TG占 50%左右，蛋白質部分包括 apoB100， E 等。 肝臟合成的 VLDL分泌入血后，從 HDL獲得 apoC，其中的 apoC激活肝外組織毛細血 管內皮細胞表面的 LPL。VLDL的三酰甘油在 LPL 作用下逐步水解。而 VLDL中余下的磷 脂、ApoE、C轉移給 HDL，HDL中的膽固醇酯又轉移到 VLDL。VLDL顆粒逐漸變小，其密 度逐漸增加，轉變?yōu)?IDL，肝細胞膜 apoE 受體可與 IDL 結合，因此部分 IDL 為肝細胞 攝取代謝。小部分 IDL 則轉變成 LDL繼續(xù)進行代謝。（三）低密度脂蛋白人血漿中的 LDL是由 VLDL轉變而

8、來，是轉運肝合成的內源性膽固醇的主要形式。 LDL中 主要 脂類 是膽 固醇 及其 酯，載脂蛋 白為 apoB100。肝是降解 LDL的主要器官， 約50%的 LDL在肝降解。肝細胞表面有特異能結合 LDL的 LDL受體。 LDL受體廣泛分 布于肝、動脈壁細胞等全身各組織的細胞膜表面，特異識別與結合含apoE 或 apoB100的脂蛋白， LDL 在血中可 被肝 及肝 外組 織細胞 表面 存在 的 apoB100受體識 別 ，通 過此受體介導，吞入細胞內，與溶酶體融合，膽固醇酯水解為游離膽固醇及 脂肪酸。游離膽固醇對細胞內膽固醇的代謝具有重要的調節(jié)作用：通過抑 制 HMG-CoA 還 原酶 (

9、HMG CoA reductase) 活性 ，減 少細 胞內 膽固 醇的 合成 ； 激 活 脂 酰 CoA 膽 固 醇 酯 酰 轉 移 酶 (acyl CoA:cholesterol acyltransferase， ACAT)使膽 固醇 生成 膽固醇 酯而 貯存 ； 抑制 LDL 受 體蛋白基 因的 轉錄 ，減 少 LDL 受體蛋 白的 合成， 降低 細 胞對 LDL的攝取。除 LDL 受體代謝途徑外，體內單核吞噬細胞系統(tǒng)的吞噬細胞也可攝取LDL(多為經過化學修飾的 LDL)。(四) 高密度脂蛋白HDL主要由肝合成， 小腸亦可合成。 有逆向轉運膽固醇的作用， 可將膽固醇從肝外 組織轉運到肝臟

10、進行代謝。 HDL中的載脂蛋白含量很多， 包括 apoA、apoC、apoD和 apoE 等，脂類以磷脂為主。 HDL 按密度大小可分為 HDL1、 HDL2 及 HDL3。HDL分泌入血后，新生的 HDL為 HDL3，一方面可作為載脂蛋白供體將 apoC和 apoE 等轉移到新生的 CM和 VLDL上，同時在 CM和 VLDL代謝過程中再將載脂蛋白運回到 HDL 上，不斷與 CM和 VLDL進行載脂蛋白的變換。另一方面 HDL可攝取血中肝外細胞釋放 的游離膽固醇，經卵磷脂膽固醇酯酰轉移酶 (LCAT)催化，生成膽固醇酯。此酶在肝臟 中合成，分泌入血后發(fā)揮活性，可被 HDL中 apoAI 激活

11、，生成的膽固醇酯一部分可轉 移到 VLDL。通過上述過程， HDL密度降低轉變?yōu)?HDL2。HDL2 最終被肝臟攝取而降解。由此可見， HDL的主要功能是將肝外細胞釋放的膽固醇轉運到肝臟， 這樣可以防止 膽固醇在血中聚積，防止動脈粥樣硬化，血中 HDL2 的濃度與冠狀動脈粥樣硬化呈負相 關。五、血漿脂蛋白代謝異常 血脂水平升高達一定程度時即為高脂血癥或高脂蛋白血癥。按血漿脂蛋白異常， 可將高脂血癥分為以 TC升高為主、 TG升高為主和混合型。 按病因可分為原發(fā)性和繼發(fā) 性兩大類。原發(fā)性者為遺傳性脂代謝紊亂疾病，按脂蛋白升高的類型不同分為 6 型， 見表 27-1 。繼發(fā)性者是繼發(fā)于其他疾病如糖

12、尿病、酒精中毒、腎病、甲狀腺功能減退、 肝臟疾病和藥物因素如應用噻嗪類利尿藥等。表 27-1 高脂蛋白血癥的分型分型脂蛋白變化脂質變化CMTC TG aLDLTCbVLDL、LDL TC TG IDLTC TG VLDLTGCM、VLDLTC TG 第二節(jié) 動脈粥樣硬化發(fā)生的病理過程動脈粥樣硬化（ atherosclerosis, AS）是心腦血管疾病的主要病理基礎。動脈粥 樣硬化主要發(fā)生在大及中動脈，特別是冠狀動脈、腦動脈和主動脈。近年來隨著分子 生物學的發(fā)展，對動脈粥樣硬化的病因和病理過程又有了較深的認識，越來越多的資 料證明動脈粥樣硬化是一種慢性炎性反應。它是多種遺傳基因和環(huán)境危險因子相

13、互關 聯(lián)的結果。血管內皮細胞受損是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動機制，依次招致單核細胞為 主的白細胞沿血管壁滾動、黏附于血管內皮、移向內皮下間隙，進而轉化為巨噬細胞， 巨噬細胞無限制地攝取脂質，特別是攝取修飾的氧化低密度脂蛋白（ ox-LDL），成為泡 沫細胞；同時在受損內皮細胞釋放某些活性因子的影響下，導致血管平滑肌細胞增殖 和向內皮遷移，亦攝取 ox-LDL 成為泡沫細胞。泡沫細胞的脂質內涵逐漸累積形成脂質 條紋。這種反應持續(xù)發(fā)生或反復發(fā)作終成 AS斑塊。如果斑塊破裂和血栓形成，則呈現(xiàn) 急性臨床事件。第三節(jié) 動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素動脈粥樣硬化是一種多危險因素所致的慢性、進展性疾病。目前已知與

14、AS發(fā)生和 發(fā)展密切相關的主要危險因素有吸煙、高血壓、糖尿病和高血脂癥等（見表27-2 ）。數(shù)十年前，人們已經認識到脂質代謝異常在動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素中居 首要地位，因而防治脂質代謝障礙成為預防動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。飲食 對高血脂與動脈粥樣硬化有重要影響，因此動脈粥樣硬化患者應食用低熱量、低脂肪、 低膽固醇類食品，同時配合應用調血脂藥物。表 27-2 冠心?。▌用}粥樣硬化）的危險因素主要次要新近提出體力活動減少氧化低密度脂蛋白年齡（腦力活動緊張）（高血壓促進之）性別肥胖和超重血管內膜損傷高脂血癥A 型性格飲食中缺少抗氧化劑高血壓遺傳胰島素抵抗吸煙微量元素鐵貯存增多缺氧血

15、管緊張素轉換酶基因的多態(tài)糖尿病性和過度表達抗原抗體作用左心室肥厚維生素纖維蛋白原增多某些酶活性降低同型半胱氨酸增高感染（病毒、衣原體、細菌）近年來研究發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸（ homocysteine, Hcy ）水平升高能夠促進 AS 的形成和發(fā)展。 Hcy 是一種含巰基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中一個 重要的中間產物，其本身并不參加蛋白質的合成。越來越多的研究表明由 Hcy 代謝異 常導致的高同型半胱氨酸血癥是 AS的獨立危險因素。在體內，蛋氨酸經脫甲基等一系列反應生成 Hcy，生成的 Hcy 約有 50%在蛋氨酸合 成酶的作用下，以 VB12為輔因子，以 N5-甲基四氫葉酸為甲

16、基供體，發(fā)生再甲基化，重 新合成蛋氨酸。而這一反應中的甲基供體是由 5，10- 亞甲基四氫葉酸還原酶（ MTHF）R 催化 5，10-亞甲基四氫葉酸而產生。另外約 50%的 Hcy則在胱硫醚 - -合成酶（ CBS） 催化下，與絲氨酸縮合形成胱硫醚， 這一反應中 VB6以 5- 磷酸- 吡哆醇的形式參與胱硫 醚- -合成酶的活化。血漿 Hcy的水平取決于遺傳和環(huán)境兩方面因素。 MTHFR和 CBS基因突變可導致酶活 性下降，使血漿 Hcy水平升高。 B族維生素（ VB6，VB12，葉酸）是 Hcy代謝中必要的輔 助因子，特別是葉酸水平與血漿 Hcy水平呈負相關；此外， Hcy 還與年齡、吸煙、

17、腎功 能不全等因素有關。Hcy致 AS的作用機制尚不十分清楚，有以下學說：1內皮功能障礙 動物（狒狒）靜注 Hcy 的在體實驗和細胞培養(yǎng)的離體實驗表明， Hcy 可引起血管內皮損傷，刺激平滑肌增生。 Hcy氧化所產生的過氧化氫對內皮細胞有明顯的損傷作用2對血小板和凝血過程的影響 Hcy 能加強 LDL 自身氧化， 氧化 LDL影響 NO合成 和凝血酶調節(jié)蛋白的活性， Hcy 還可使血小板受損， 導致血小板存活時間縮短， 黏附性 和聚集性增加。由于 Hcy 對血小板的作用和破壞機體凝血和纖溶的平衡，影響脂質代 謝，使機體處于血栓前狀態(tài)或形成血栓，從而增加了心腦血管疾病的危險。由于高同型半胱氨酸血

18、癥可作為冠心病和動脈粥樣硬化的獨立危險因素，控制血 中 Hcy 水平成為防治動脈粥樣硬化的一個新途徑，如采用葉酸、 VB12、VB6 等藥物治療。 在 Hcy 下降的同時，內皮功能也有所改善。第四節(jié) 抗動脈粥樣硬化藥的新趨向由于對 AS危險因素的認識不斷地擴大，對發(fā)病機制的探討不斷地深入，為探索和 發(fā)展抗 AS藥提供了許多新思路和新線索，出現(xiàn)了眾多有希望的新苗頭。一、再狹窄的藥物防治經皮冠狀動脈腔內成形術（ PTCA）是治療冠心病的重要手段之一，可是術后36個月內約有 30%50%發(fā)生再狹窄。雖然冠狀動脈內支架能有效的使 PTCA后的再狹窄率 降低，但是再狹窄發(fā)生率仍有 30%左右，所以應用藥

19、物防治再狹窄， 是有效的途徑之一。 近年來試驗研究發(fā)現(xiàn)調血脂藥、抗氧化藥、 NO及其供體、 n-3 型 PUFAs、抗血小板藥、 鈣拮抗劑、抗凝血及抗血栓藥、 ACEI 及血管緊張素受體拮抗劑等有一定的作用，但 是尚不夠理想。二、降同型半胱氨酸性抗 AS藥越來越多的流行病學調查、基礎研究和臨床試驗表明高同型半胱氨酸（ Hcy）血癥 是 AS的一個獨立危險因素。過高的 Hcy 能促進氧自由基和過氧化氫的生成，影響脂代 謝、損傷血管內皮、促進血管平滑肌細胞增殖、激活血小板黏附和聚集等，導致AS和血栓形成。目前已證明應用 B族維生素如葉酸、 VB12、VB6等可降低血中 Hcy 水平。但 是對 AS

20、的最終療效如何，有待臨床研究。三、作用于 RAS的抗 AS藥 許多資料證明血管緊張素不僅能收縮血管升高血壓，還參與血管平滑肌細胞的 增殖和遷移。血管緊張素轉換酶抑制劑（ ACEI）卡托普利等既能阻止血管緊張素產 生和血管平滑肌細胞增殖遷移，又能抑制激肽酶保護緩激肽，發(fā)揮保護血管內皮和 擴張血管的作用。最近發(fā)展的血管緊張素受體 1（AT1）拮抗劑氯沙坦、纈沙坦等，對心、腦、腎等多種靶器官有保護作 用，對用于 PTCA后的再狹窄，國際性大規(guī)模臨床試驗評價正在進行中。四、抗 AS鈣拮抗劑鈣參與 AS的病理過程，如平滑肌增生、脂質沉積和纖維化，鈣拮抗劑可干擾這些 過程，發(fā)揮抗 AS作用：減少鈣內流，減輕鈣超載所致的動脈壁損害；無明顯的調 脂作用，但能加速細胞內膽固醇酯的分解，減少病變部位膽固醇酯沉淀；抑制脂質 過氧化，阻止 OX-LDL的形成，保護內皮細胞；抑制血小板的黏附、聚集和釋放，阻 止血栓形成；抑制血管平滑肌細胞的增殖和動脈基質蛋白合成，增加血管壁順應性。五、NO供體類抗 AS藥NO在體內發(fā)揮著廣泛的生物活性，