2022保留食管的食管癌綜合治療(全文)

1、2022 保留食管的食管癌綜合治療（全文）摘要外科手術(shù)是治療早期食管癌的經(jīng)典傳統(tǒng)方法，也是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)有效的首選 方法。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，在早期食管癌的治療中，保留食管的食管癌 綜合治療（以內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療為主要手段）相比于外科手術(shù)已經(jīng)取得了幾 乎相同甚至在某些方面更優(yōu)的效果，諸多臨床指南也已經(jīng)推薦將前者作為 早期食管癌的首選治療方法，外科手術(shù)治療食管癌的空間被進(jìn)一步壓縮。 本文就胸外科視角下保留食管的食管癌綜合治療模式進(jìn)行探討，旨在尋求 胸外科在食管癌治療中的新位置。正文全球范圍內(nèi)，食管癌的發(fā)病率和死亡率在所有惡性腫瘤中分別排第 9 位 和第 6 位1 ，中國食管癌發(fā)病率和死亡率排名分別為第

2、5 位和第 4 位 2 。盡管近十年來診療技術(shù)的進(jìn)步使得食管癌的治療效果有所提升，但是我國食管癌的 5 年生存率僅為 29.7%3 。食管癌在組織學(xué)分型上有鱗狀 細(xì)胞癌（鱗癌）和腺癌兩種，在我國食管鱗癌的發(fā)病率遠(yuǎn)高于腺癌，病例 數(shù)超過全球的一半。同時(shí)，食管鱗癌早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高于腺癌，因此 發(fā)現(xiàn)時(shí)大多患者已經(jīng)接近晚期或失去手術(shù)機(jī)會 2,4-5 。這給我國整個(gè)醫(yī)療體系和公民生命健康帶來巨大壓力食管癌預(yù)后在很大程度上取決于病變檢出的時(shí)期，超過半數(shù)的食管癌為晚 期或轉(zhuǎn)移性疾病，目前以姑息性治療為主，鱗癌的化學(xué)治療(化療)效果 有限并且有明顯的毒副作用，患者的生存獲益很有限 6-7 。因此，食管癌

3、的早期篩查和治療對改善患者預(yù)后十分重要，內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使得食管癌 早期篩查現(xiàn)狀得到改善。早期食管癌的治療一直是研究者關(guān)注的焦點(diǎn)和難 點(diǎn)。傳統(tǒng)上，外科手術(shù)為早期食管癌治療的首選方法，具有包括提供準(zhǔn)確 的病理分型、較長的無腫瘤生存期等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者操作可降低手 術(shù)相關(guān)不良事件發(fā)生率，但是大容量的中心也有較高的治療相關(guān)發(fā)病率和 手術(shù)死亡率。食管癌切除術(shù)后的長期癥狀，如吞咽困難、反流、吻合口瘺 等不良事件顯著影響患者的生活質(zhì)量 8-13 。然而，與外科切除相比，內(nèi) 鏡下治療侵襲性小、手術(shù)死亡率和治療相關(guān)發(fā)病率低，患者術(shù)后生活質(zhì)量 顯著提升 14 。隨著內(nèi)鏡診療系統(tǒng)的不斷完善，內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)已經(jīng)成

4、為 早期食管癌患者保留食管治療的首選方式。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)( endoscopic mucosal resection，EMR )、內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection , ESD)、光動力療法( photodynamic therapy ， PDT)、 射頻消融術(shù)( radiofrequency ablatio , RFA)、激光療法、氬氣等離子體凝固術(shù)等內(nèi)鏡下治療手段已經(jīng) 成為食管癌早期病變外科手術(shù)的替代療法 15 。目前,食管癌內(nèi)鏡下治療 主要手段為 EMR和ESDo 1980年代后期，EMR首創(chuàng)于日本并在胃腸 道腫瘤中應(yīng)用，后被用于早期食管

5、癌的治療。應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)較大的腫瘤需要分段切除，使術(shù)者不能獲得足夠的病理組織進(jìn)行臨床分型和分期，因 此只能在較小的腫瘤中選擇性使用。 ESD 的問世彌補(bǔ)了這一不足， 其具有 微創(chuàng)性和高的整塊切除率以及較低的復(fù)發(fā)率。更大的切除范圍可提供完全 切除(RO切除)的組織學(xué)證據(jù)，病變直徑15 mm 的早期患者可以選擇 ESD。但其技術(shù)的實(shí)現(xiàn)比EMR困難，需要更長的手術(shù)時(shí)間，并且術(shù)后發(fā)生出血、狹窄(切除標(biāo)本超過食管周長時(shí)更加常見 16 )等不良事件的風(fēng) 險(xiǎn)也有所增加 17-2O 。此外， ESD 能顯著提高我們對 Barrett 食管異型 增生和淺表癌進(jìn)行可靠分期和明確切除的能力，但要想擴(kuò)大它的使用，必

6、須要克服技術(shù)的困難、學(xué)習(xí)時(shí)間和手術(shù)時(shí)間長以及住院時(shí)間限制等問題 21 。同時(shí)，參考 ESD 在胃腸道方面的應(yīng)用，將其和新型牽引方式進(jìn)行 結(jié)合可獲得更好的效果 22 。 EMR 包括透明帽輔助內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)( endoscopic mucosal resection with a cap， EMR-C )和條帶結(jié)扎內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)( endoscopic mucosal resection with a ligation device ， EMR-L )兩種，臨床結(jié)果顯示二者安全性一致，但后者手術(shù)時(shí)間 更長23 o RFA被證明在根除異型增生和腸上皮化生以及降低腺癌進(jìn)展風(fēng) 險(xiǎn)方面是有效的，但是

7、在鱗狀上皮異型增生方面的作用有待進(jìn)一步研究。 其它一些治療手段的研究和應(yīng)用也取得了初步的成效，局限性地應(yīng)用于食 管癌的治療，期待進(jìn)一步的研究結(jié)果 24-251 外科手術(shù)治療食管癌的發(fā)展現(xiàn)狀外科手術(shù)是早期食管癌的主要根治性手段之一，中晚期食管癌主要是通過 以外科手術(shù)為主的綜合治療實(shí)現(xiàn)腫瘤根治或生存期延長。隨著外科技術(shù)的 進(jìn)步，除傳統(tǒng)開放手術(shù)外，食管癌微創(chuàng)切除術(shù)（機(jī)器人輔助或胸腔鏡輔助 下的食管癌切除術(shù)）已成為食管癌患者合適的選擇 13 。盡管微創(chuàng)手術(shù)和 開放手術(shù)對患者術(shù)后生存期的影響尚存在爭議，但前者在減輕疼痛、改善 預(yù)后和加速康復(fù)方面的優(yōu)勢是很明顯的。目前國內(nèi)食管癌開胸手術(shù)主要經(jīng) 右胸入路，經(jīng)

8、右胸行完全淋巴結(jié)清掃能降低術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率，提 高患者 5 年生存率 26 。僅在經(jīng)右胸?zé)o法完成的情況下才會選擇經(jīng)左胸入 路。國外報(bào)道了經(jīng)胸腹聯(lián)合入路有利于淋巴結(jié)的清掃，目前食管癌微創(chuàng)切 除術(shù)幾乎均為胸腹聯(lián)合或經(jīng)右胸入路。經(jīng)食管的食管癌切除術(shù)不包括縱隔 淋巴結(jié)清掃，具有更低的肺部并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。盡管食管癌微創(chuàng)切 除術(shù)后患者的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率有所下降，食管癌切除術(shù)作為最具侵 襲性的外科手術(shù)，術(shù)后患者吻合口瘺和肺部并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率都很 高 13,27 。在治療效果方面， 現(xiàn)階段對于進(jìn)行術(shù)前新輔助化療還是術(shù)后放 射治療和化學(xué)治療（放化療）能獲得更好的治療效果尚無定論。2 外科手

9、術(shù)與內(nèi)鏡下切除2.1 保留食管的食管癌綜合治療概念保留食管的食管癌綜合治療即以內(nèi)鏡下切除為主要手段的食管癌治療方 式。內(nèi)鏡下切除食管局部癌前病變或早期癌組織，術(shù)后幾乎完整保留食管 的解剖形態(tài)和生理功能。并在應(yīng)用中根據(jù)食管癌分期輔助以消融術(shù)、放化 療等手段，從而形成一種綜合的食管癌治療新模式。異于胸外科食管癌切 除術(shù)中切除食管后通過胃代食管、小腸代食管或結(jié)腸代食管重建消化道的 治療方式，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)。最大的特點(diǎn)在于很好地保留患者 術(shù)后食管的功能，使患者術(shù)后的生活質(zhì)量獲得了極大的提升，這也是目前 大多數(shù)患者愿意接受內(nèi)鏡治療的原因之一。2.2 保留食管的食管癌綜合治療的發(fā)展現(xiàn)狀是否已發(fā)生

10、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響早期食管癌手術(shù)方式的一個(gè)關(guān)鍵因素，因此 食管淺表腫瘤術(shù)前淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的評估對患者治療方式的選擇至關(guān)重 要28。評估錯(cuò)誤會導(dǎo)致早期食管癌治療不足或過度29 o此外，食管壁癌組織浸潤深度也是考量是否可行內(nèi)鏡治療或是否需要聯(lián)合治療的關(guān)鍵 點(diǎn)。由于內(nèi)鏡下切除不包括淋巴結(jié)清掃，因此通過內(nèi)鏡切除較難獲得準(zhǔn)確 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信息。目前，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況主要是通過CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography ， PET)和內(nèi)鏡超聲 進(jìn)行評估，但是這些方法的準(zhǔn)確性還不足以完全排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在。 內(nèi)鏡下預(yù)測淋巴結(jié)受累情況和評估浸潤深度的方法包括內(nèi)鏡下切

11、除和超 聲內(nèi)鏡。超聲內(nèi)鏡是評估組織學(xué)浸潤最準(zhǔn)確的方法，內(nèi)鏡下切除是最準(zhǔn)確 的分期工具25 o早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)后患者5年生存率增加，這種早期食管癌篩選對患者有利 3O 。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ National Comprehensive Cancer NetworkNCCN ）建議早期食管癌 Tis 和 T1a 首選內(nèi)鏡下切除。 T1a 患者是內(nèi)鏡 切除的最佳對象， T1b 患者的治療方式視情況選擇內(nèi)鏡治療或外科治療25 。實(shí)際上內(nèi)鏡下根除早期食管惡性腫瘤的目的是早期治療和預(yù)防進(jìn)展， 并且為腫瘤分期提供準(zhǔn)確的病理信息，但根除效果很大程度上取決于所選 的患者，比如 Barrett 相關(guān)高級別異型增

12、生應(yīng)用內(nèi)鏡下根除術(shù)聯(lián)合 RFA 能夠獲得較好的 5 年生存率 31 。Barrett 食管是一種食管內(nèi)膜的改變， Barrett 相關(guān)低級別異型增生和高 級別異型增生進(jìn)展為腺癌的概率分別為 0.7% 和 7% ，其被認(rèn)為是食管腺 癌主要的前體病變。早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)是預(yù)防其進(jìn)展為食管腺癌的關(guān)鍵，也 是控制腺癌發(fā)病率升高的有效手段 30 。先前，食管切除術(shù)是治療高級別 異型增生和癌的唯一選擇，但其圍術(shù)期的發(fā)病率和死亡率高，并且患者術(shù) 后生活質(zhì)量差。 內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展使得 Barrett 食管異型增生和黏膜內(nèi)癌的 治療由食管切除術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)鏡下切除和消融治療， 內(nèi)鏡下根除 Barrett 食 管是可行的

13、5,32-34 。早期腺癌接受 EMR 的患者 5 年生存率達(dá) 98% ， 有效率 為 97%98%。內(nèi)鏡下逐步根治性切 除（stepwise radical endoscopicresection , SRER）和 EMR 都是有效的，但是前者不良事件（狹窄、穿孔、出血）發(fā)生率較高 35 。腺癌原發(fā)灶處理后，殘留的腸上皮化生的處理也是減少內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)的 關(guān)鍵。研究顯示 RFA 對腸上皮化生有很好的療效。內(nèi)鏡下治療聯(lián)合 RFA是治療早期腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。早期鱗癌也可以選擇內(nèi)鏡治療，最好選擇ESD28,36事實(shí)上，局限于黏膜內(nèi)的鱗癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)還存在爭議， 因此 T1a 期的鱗癌患者需要慎重

14、選擇內(nèi)鏡下治療。由于鱗癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相比于腺癌較 高，內(nèi)鏡下切除僅限 Tism1 和 T1am2 水平，但是 T1am3 和 T1bsm1 患者使用內(nèi)鏡治療需要無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)，需要理性選擇5。一項(xiàng)內(nèi)鏡下切除術(shù)后聯(lián)合食管癌切除術(shù)或者放化療的對比研究 37 發(fā)現(xiàn)治療食管鱗 癌侵襲深黏膜( T1am3/T1b )時(shí)，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)當(dāng)行食管癌切除術(shù)， 非高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者需行輔助放化療。目前尚無食管淺表鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的準(zhǔn)確檢測工具。有研究38對淺表鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、脈管侵犯以及浸潤 深度是食管淺表鱗癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因素，構(gòu)建了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測 的風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)(ris

15、k stratification system , RSS);見表 1。 RSS 得分 >3為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)，RSS得分<3為轉(zhuǎn)移低風(fēng)險(xiǎn)，RSS得分=0為 無轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。該系統(tǒng)顯示出良好的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測能力，能夠在為患者選 擇治療方法時(shí)進(jìn)行參考。由于其受限于樣本量和回顧性分析，可能存在偏 倚，還需要進(jìn)一步完善。表 1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng) 38RSS得分（分）IM索0123腫瘤大?。╩m）W15>15-侵襲深度黏膜-黏膜下層LVI否是.RSS：風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)；LVI：淋巴管血管侵襲消融術(shù)在Barrett異型增生治療的成功率和并發(fā)癥方面的表現(xiàn)都很好，盡管目前顯示出一定的臨

16、床潛力，但是其進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)高，考慮到成本和風(fēng)險(xiǎn) 因素，因此目前不建議單獨(dú)行內(nèi)鏡下消融術(shù)治療Barrett食管14,34,39。RFA 后行 EMR（f-EMR+RFA ）和逐步行 EMR（s-EMR ）對 Barrett 食管的根除率都很咼，但是后者出血、穿孔、狹窄等不良事件的發(fā)生率咼40 o 內(nèi)鏡治療的食管腸上皮化生完全緩解后復(fù)發(fā)概率較高，少數(shù)會進(jìn)展為Barrett食管、高度異型增生甚至是腺癌41，因此要加強(qiáng)隨訪。ESD是 罕見食管顆粒細(xì)胞瘤的低風(fēng)險(xiǎn)、有效治療方法，可用于局限于黏膜和黏膜 下層的顆粒細(xì)胞瘤42 o美國批準(zhǔn)PDT作為異型增生的 Barrett食管的治療方法，日本已經(jīng)批準(zhǔn) 其作為食

17、管淺表鱗癌的內(nèi)鏡下消融治療手段，此外有癥狀的梗阻性食管癌 的姑息性治療以及放化療失敗后患者治療都是安全有效的43。其可以減少腺癌的發(fā)生，但受到高的狹窄形成率和昂貴的手術(shù)費(fèi)用的限制，如果能 解決這方面的問題，其或許會成為一個(gè)有效的方法44。研究45發(fā)現(xiàn)內(nèi) 鏡下冷凍治療對食管癌既有治療作用又有姑息性作用，在未來或可用于從 低級別異型增生到早期食管癌甚至是晚期食管癌的治療。內(nèi)鏡下食管癌切除有發(fā)生穿孔出血和狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，但是絕大多數(shù)的出血都能控制，術(shù)中出血可以使用內(nèi)夾夾持止血。通過類固醇治療可以降低狹窄 率 1 2,46-48 ，但是應(yīng)當(dāng)注意類固醇的不良反應(yīng)，不能使用此類藥物的患 者應(yīng)考慮其它方式。內(nèi)窺

18、鏡球囊擴(kuò)張術(shù)和預(yù)防性支架植入通?？梢越鉀Q這 一問題 31,49-5O 。球囊擴(kuò)張術(shù)后難治性的狹窄可以使用根治性切開或者 金屬支架 51 。預(yù)防和治療術(shù)后狹窄的方法還有待進(jìn)一步研究。內(nèi)鏡治療早期食管癌的局限性也正在探討，其需要嚴(yán)格的腫瘤分期，在具 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大的 T1b 患者，或者食管壁浸潤過 深的患者中的應(yīng)用是有限的。使用新輔助治療手段實(shí)現(xiàn)腫瘤降期后再行內(nèi) 鏡治療或在內(nèi)鏡治療后聯(lián)合其它治療方式治療此類患者是接下來需要進(jìn) 一步研究的方向。此外，臨床上對 T2 期食管癌的分期不夠理想，通常會導(dǎo)致過度治療?；?于內(nèi)鏡切除術(shù)的優(yōu)勢，對于某些沒有高風(fēng)險(xiǎn)特征的患者，內(nèi)鏡切除術(shù)有可 能

19、會成為食管切除術(shù)的替代方法 52 。實(shí)際上， 44% 的 T2 期食管腺癌 是 T1 期腫瘤， 為了避免不必要的食管切除術(shù)， 建議對 T2 期食管腺癌患 者先采用內(nèi)鏡治療進(jìn)行評估 53 。內(nèi)鏡治療范圍的擴(kuò)大顯現(xiàn)出其實(shí)施的可 行性和患者的可接受性，也提示準(zhǔn)確的病理分期對于食管癌治療的重要 性，謹(jǐn)慎選擇適宜患者進(jìn)行內(nèi)鏡治療，以獲得好的生存獲益。2.3 內(nèi)鏡治療和外科手術(shù)的比較一項(xiàng)基于國家癌癥數(shù)據(jù)庫的回顧性隊(duì)列研究 54 發(fā)現(xiàn)，在早期食管腺癌患 者中，內(nèi)鏡切除和食管切除術(shù)后存活相當(dāng)，但是內(nèi)鏡切除有較短的住院時(shí) 間，較低的再住院率和 90 d 死亡率，但是存活超過 90 d 的患者中，食 管切除術(shù)能夠

20、為患者提供更好的總體生存率。一項(xiàng)內(nèi)鏡切除和選擇放化療 對I期食管鱗癌療效的對比研究55顯示，T1b （ sm12）的食管癌患者 應(yīng)用“內(nèi)鏡切除+選擇性放化療”和食管切除術(shù)效果相當(dāng)，提示保留食管的 綜合治療是可行的。食管切除術(shù)作為標(biāo)準(zhǔn)治療方式和內(nèi)鏡切除術(shù)進(jìn)行比 較，長期觀察發(fā)現(xiàn)二者遠(yuǎn)期療效相當(dāng)21 o食管切除和內(nèi)鏡切除術(shù)后 3年 和 5 年生存率不同，隨著時(shí)間的推移，外科切除在生存方面是有優(yōu)勢的， 內(nèi)鏡在控制癌癥相關(guān)死亡率方面是有優(yōu)勢的，但是其疾病的復(fù)發(fā)率較高， 如果僅考慮控制手術(shù)相關(guān)的合并癥和死亡率，內(nèi)鏡治療顯然是可行的 15 。有研究 56 表明，早期食管癌經(jīng)手術(shù)切除的T1bsm3 患者存在

21、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí) sm1 和 sm2 的患者中也存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此這類早期食管 癌患者仍主張手術(shù)根治。內(nèi)鏡切除使部分患者獲益，但在生存獲益方面內(nèi) 鏡切除似乎不如手術(shù)切除，尋求以內(nèi)鏡為主的聯(lián)合治療可能會有更好的療 效。3 保留食管的食管癌綜合治療模式對胸外科醫(yī)生的啟示（1）早期食管癌預(yù)后相對較好，在治療選擇上也有更大的空間。早期接 受內(nèi)鏡切除、單獨(dú)放化療等非外科切除的保留食管的方法進(jìn)行干預(yù)，患者 在獲得良好生存獲益的同時(shí)也有較好的生活質(zhì)量。因此，早期篩查對于食 管癌患者而言尤為重要。胸外科醫(yī)生有義務(wù)擔(dān)負(fù)起關(guān)于食管癌癌前病變及 早期食管癌相關(guān)知識的分享，利用大數(shù)據(jù)的分析結(jié)果來建議食管癌相關(guān)高 危人群進(jìn)行早期篩查、癌前病變的處理、生活方式的改善。這對降低食管 癌發(fā)病率、應(yīng)用保留食管的綜合治療模式、為患者提供更好的生存獲益都 是有效的。（2）內(nèi)鏡切除能被較多患者接受，主要原因在于其為患者取得良好的生 存獲益