2022胃食管癌免疫治療要點(diǎn)(全文)

1、2022 胃食管癌免疫治療要點(diǎn)（全文）2021年是食管癌（EC）和胃癌（GC）治療的變革之年，基于CheckMate- 577 、 CheckMate - 649 、KEYNOTE - 590 和 KEYNOTE - 811 四項(xiàng)臨床研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了免疫療法在胃食管癌中的應(yīng)用，或?qū)⒏淖冊缙诤屯砥诩膊〉闹委煾窬帧Ｎ甘彻馨┲委煬F(xiàn)狀雖然有進(jìn)一步改進(jìn)的空間，但傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療無法實(shí)現(xiàn)極大地改 善癌癥患者的療效，因此需要探索新的治療方法。近年來，人們將目光更 多地集中在腫瘤免疫療法。免疫療法的成功革命性地改變了癌癥治療的效 果，在肺癌、黑色素瘤等領(lǐng)域照亮了患者的生存之路

2、。免疫療法與傳統(tǒng)的 手術(shù)、放療和化療并列齊驅(qū)，成為治療癌癥的四大支柱。雖然“免疫療法” 是一個(gè)廣泛的術(shù)語，但目前主要指的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）。將ICI納入EC和GC的治療已經(jīng)取得了進(jìn)展，改寫了 EC和GC的治療模式。免疫原性免疫系統(tǒng)在控制腫瘤生長和進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。癌癥基因組圖譜（TCGA）項(xiàng)目對295例原發(fā)性胃腺癌和164例EC進(jìn)行了全面的分子評估。在 GC 中， TCGA 組鑒定出了基因組和分子類型，主要有兩種 GCEpsteinBarr病毒（EBV）感染腫瘤和微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤（MSI ）能上調(diào)免疫相關(guān)遺傳通路。 EBV 感染的 GC 亞型表現(xiàn)為較高頻率的 PIK3CA 突變、

3、 DNA極度高甲基化、JAK2、程序性死亡-配體1 （PD-L1 ）和PD-L2擴(kuò)增。 此外在切除的腫瘤中也可以發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），這與預(yù)后密切相關(guān)。同時(shí)在接受新輔助化療的 EC 患者中，有應(yīng)答者的 TIL 密度高于無 應(yīng)答者，因此 CD3+ 細(xì)胞密度被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。腫瘤中存在 的 TIL 所證明的免疫反應(yīng)不足以完全消除腫瘤，免疫逃逸已經(jīng)發(fā)生。PD-L1 作為最引人注目的免疫逃逸生物標(biāo)志物， 已被證明在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PD-L1作為一種預(yù)測性生物標(biāo)志物， 除了反映免疫原性外，還具有治療相關(guān)性。 PD-L1 聯(lián)合陽性評分（ CPS） 是所有

4、 PD-L1 表達(dá)細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）與所有腫瘤細(xì) 胞數(shù)量的比值，與最初使用的腫瘤比例評分（TPS）相比，被證明是一種更好的預(yù)測性生物標(biāo)志物。胃食管癌后線免疫治療ICI最早在化療難治性 EC和GC中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。帕博利珠單抗治療晚 期 EC 和 GC 的早期評估結(jié)果顯示均具有令人鼓舞的抗腫瘤活性，客觀緩 解率（ORR）分別為33%和30%。基于這一結(jié)果，研究者進(jìn)一步幵展了II 期 KEYNOTE-059 研究。該研究納入了既往接受過二線及以上治療的轉(zhuǎn) 移性 GC 患者，以評估帕博利珠單抗的療效。結(jié)果顯示 ORR 為 16.4% ，PD-L1 陽性患者的 ORR 為 22.7%

5、 ，而 PD-L1 陰性患者的 ORR 為 8.6%ATTRACTION-2 研究納入了既往兩次全身治療失敗的晚期胃 / 食管胃交界 部癌（ GC/GEJC ）患者，接受納武利尤單抗或安慰劑治療。 2 年隨訪結(jié)果 顯示納武利尤單抗顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn) 38% ，兩組的中位總生存期（ OS） 為5.26 vs 4.14 個(gè)月（HR 0.62 , Pv 0.0001 ）。納武利尤單抗組的 1年生 存率達(dá) 27.3%（化療組為 11.6%），2 年生存率為 10.6%（化療組為 3.2%）。抗細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4（ CTLA-4 ）和抗程序性死亡受體 1（ PD-1 ） 免疫 聯(lián) 合 療法

6、 在臨床 前 研究中 表現(xiàn) 出顯 著的 獲益 。CheckMate-032 是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、 I/II 期、多隊(duì)列試驗(yàn)， 評估納武利尤單 抗單藥或納武利尤單抗 / 伊匹木單抗聯(lián)合應(yīng)用于有疾病進(jìn)展或至少一種化 療耐受不良的晚期胃食管癌患者的安全性和有效性。 160 名患者參與隨機(jī) 分配，分別接受納武利尤單抗 3mg/kg （ NIVO3 ）每 2 周，納武利尤單抗 1mg/kg+ 伊匹木單抗 3mg/kg （ NIVO1 + IPI3 ）每 3 周，共 4 個(gè)周期， 或納武利尤單抗 3mg/kg+ 伊匹木單抗 1mg/kg （ NIVO3 + IPI1 ）每 3 周， 共 4 個(gè)周期。所有方案之

7、后每 2 周使用 NIVO3 ，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不 可耐受的毒性。該研究發(fā)現(xiàn)，在 NIVO1 + IPI3 治療的患者中觀察到最高 的 ORR 為 24% 。 NIVO3 和 NIVO3 + IPI1 治療組的 ORR 分別為 12% 和 8%。NIVO3 組、NIVO1 + IPI3 組和 NIVO3 + IPI1 組 12 個(gè)月的 OS 率 分別為39%、35%和24% 。 NIVO1 + IPI3 組級不良事件發(fā)生率最高47% ）， 20% 的患者因治療相關(guān)不良事件而停止治療。KEYNOTE-181 研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、 對照、開放的 III 期臨床研 究，旨在評估帕博利珠單抗

8、對比單藥化療二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性 EC 或 GEJC的療效和安全性。全球隊(duì)列數(shù)據(jù)表明，在PD-L1 CPS >10的患者中， 帕博利珠單抗組的中位 OS 為 9.3 個(gè)月，而單藥化療組的中位 OS 僅為 6.7 個(gè)月，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)之一。在 ESCC 中，帕博利珠單抗組的 OS 也 有臨床意義上的改善，達(dá)到8.2個(gè)月，化療組為7.1個(gè)月(HR 0.78 ; 95% CI 0.63-0.96 ； P=0.0095 )。胃食管癌一線免疫治療KEYNOTE-590 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、 III 期臨床試驗(yàn)，旨在評估帕博利珠單 抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療對比用于一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管 癌

9、(ESCC、腺癌和Siewert I型GEJC)的療效和安全性。研究主要終點(diǎn) 是OS和無進(jìn)展生存期(PFS) o次要終點(diǎn)包括ORR，緩解持續(xù)時(shí)間(DoR ) 和安全性?？偟膩碚f，該研究該研究達(dá)到了OS和PFS的主要終點(diǎn)，相比當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案，帕博利珠單抗聯(lián)合治療方案在整體研究人群， 以及各研究亞組人群的治療中顯示了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的 OS 和PFS的改善。其中，亞洲人群在 OS (HR=0.64，95%CI 0.51-0.81 )和PFS (HR=0.59，95%CI 0.47-0.73 )方面的獲益更為顯著。CheckMate-649 和 ATTRACTION-4 研究評估了納

10、武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃食管癌患者的療效。CheckMate-649 研究是一項(xiàng)隨機(jī)III 期臨床試驗(yàn)， 在既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 GC/GEJC（ HER2 陰性或未知）患者中評估基于奧沙利鉑的一線化療（ FOLFOX 或 CAPOX ），化 療加納武利尤單抗或伊匹木單抗 / 納武利尤單抗的療效和安全性。根據(jù) PD-L1表達(dá)（1%或<1% ）、ECOG表現(xiàn)狀況、地理區(qū)域和化療方案對患 者進(jìn)行分層。研究主要終點(diǎn)為與單獨(dú)化療相比，納武尤利單抗聯(lián)合化療用 于PD-L1 CPS >5患者的OS,以及基于盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會（BICR）評估的PFS。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括接受納

11、武利尤單抗聯(lián)合化療治療的CPS>1患者以及所有隨機(jī)患者的 OS，以及接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗 對比單獨(dú)化療治療患者的 OS及至癥狀惡化時(shí)間（TTSD）。最終結(jié)果表明， 對于 CPS>5 的患者，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的中位 OS 為 14.4 個(gè)月， 與單獨(dú)化療組相比（ 11.1 個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 29% ，；納武利尤單抗聯(lián) 合化療組的中位 PFS 為 7.7 個(gè)月，與單獨(dú)化療組相比（ 6 個(gè)月），癌癥進(jìn) 展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 32% ；雙主要終點(diǎn)均以 P<0.0001 的結(jié)果通過了假設(shè)檢 驗(yàn)。 ATTRACTION-4 與 CheckMate-649 研究相似，不同之

12、處在于它僅 在亞洲患者中進(jìn)行，這項(xiàng)研究并沒有發(fā)現(xiàn)與 CheckMate-649 相似的 OS 改善，但證實(shí)了 PFS的明顯改善。盡管 CheckMate-649 和 ATTRACTION-4 研究都提示一線 PD-1 抑制劑 聯(lián)合化療能有獲益，但是這些研究入組中國人群有限，對中國人群的指導(dǎo) 意義尚有待商榷。 ORIENT-16 是中國首個(gè)證實(shí)免疫聯(lián)合化療一線治療晚 期 GC 全人群顯著獲益的隨機(jī)雙盲 III 期研究。 結(jié)果顯示， 信迪利單抗聯(lián)合 化療在全人群中顯示出 OS 顯著獲益和 PFS 顯著延長。各亞組包括不同CPS表達(dá)人群OS均獲益HER-2陽性 GC是一類特殊類型的 GC,約占全部

13、GC的15%左右。KEYNOTE-811 是帕博利珠單抗聯(lián)合化療 +靶向治療用于 HER2 陽性轉(zhuǎn)移 性 GC/GEJC 的隨機(jī) III 期臨床研究。研究結(jié)果顯示,帕博利珠單抗聯(lián)合曲 妥珠單抗和化療的 ORR 達(dá)到 74.4% ,較安慰劑 +曲妥珠單抗 + 化療組提高 了 22.7% ?；谠撗芯拷Y(jié)果, 2021 年 5 月,美國 FDA 加速批準(zhǔn)帕博利珠 單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療用于 HER-2 陽性晚期 GC 的一線治療。食管鱗狀細(xì)胞癌一線免疫治療如上所述,免疫治療已被證明對 ESCC 有效。最近,有許多研究著眼于抗PD-1 療法在這一 EC 亞群一線治療中的應(yīng)用。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、

14、 III 期臨床試驗(yàn) ESCORT-1st 研究,旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順 鉑對比安慰劑聯(lián)合紫杉醇和順鉑一線治療的有效性和安全性。其研究結(jié)果 顯示,與單純化療相比,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長患者的中位 OS（15.3 月 vs 12.0 月）,降低 30%的死亡風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)也顯著延長患者的 中位 PFS（6.9 月 vs 5.6 月）,降低 44% 的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)?？ㄈ鹄閱慰?聯(lián)合化療組患者的 ORR 更高（ 72.1% vs 62.1% ）,持續(xù)緩解時(shí)間更長 （DoR , 7.0 個(gè)月 vs 4.6 個(gè)月）。此外，JUPITER-06研究納入514例初治的晚期或轉(zhuǎn)移性 ESCC

15、患者，按 1:1 隨機(jī)分配到特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇 +順鉑化療（ TP 方案）或安慰劑 +TP 方案組。與安慰劑相比，特瑞普利單抗的 OS 有顯著改善，中位 OS 分別為 17.0 vs. 11.0 個(gè)月， 1 年 OS 率分別為 66.0% vs. 43.7% 。與安慰 劑相比，特瑞普利單抗在 PFS 方面也有顯著改善。局部晚期食管癌免疫治療CheckMate-577 是一項(xiàng) III 期試驗(yàn)， 旨在評估納武利尤單抗作為輔助治療用于新輔助同步放化療（CRT）后序貫手術(shù)，術(shù)后未達(dá)pCR的可切除局部 晚期EC/GEJC患者的療效與安全性。研究共入組了794例患者，2 : 1隨機(jī)分配至接受納武利尤單

16、抗或安慰劑治療，總計(jì)治療時(shí)長為 1 年。接受納 武利尤單抗治療的 89 例（ 17%）患者和接受安慰劑治療的 40 例（15% ） 患者檢測到PD-L1陽性（TPSA1% ）。分析表明，57%的納武利尤單抗組 患者和54%的安慰劑組患者基線 PD-L1 CPS >5。首次分析發(fā)現(xiàn)，至少隨 訪 6.2 個(gè)月時(shí)，納武利尤單抗輔助治療使患者的中位無病生存期（DFS）翻倍，達(dá) 22.4 個(gè)月，可降低 31 %疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn) （對照組 11.0 個(gè)月，HR=0.69，P=0.0003 ）。與GEJC相比，EC患者的疾病復(fù)發(fā)或死亡的 HR 更有利，盡管隨著隨訪時(shí)間的延長，納武利尤單抗優(yōu)于原始 HR（0.87）。 基