《MMP基礎(chǔ)知識(shí)》ppt課件

1、Matrix Metalloproteinases馬平川 根底醫(yī)學(xué)2021.overviewMMPs：一類鋅依賴性的內(nèi)肽酶家族，最早由于其分解膠原蛋白的活性而被發(fā)現(xiàn)，顧名基質(zhì)金屬蛋白酶特點(diǎn)：至少對(duì)一種ECM物質(zhì)具有蛋白分解活性鋅依賴性激活抑制功能：在胚胎發(fā)育，器官重塑，組織構(gòu)成，損傷修復(fù)，炎癥過程，心血管疾病發(fā)生，癌癥進(jìn)展，神經(jīng)突觸發(fā)育等方面發(fā)揚(yáng)作用ECM：膠原，蛋白多糖，氨基糖苷，生物活性分子儲(chǔ)存庫(kù).歷史 milestones 1962 發(fā)現(xiàn) by Woessner 一種可以分解膠原蛋白的酶 命名為間質(zhì)膠原酶，即MMP-1 1966 從水螅尾部及背部初次純化出來 MMP-2明膠酶A1970s

2、與MMP-3基質(zhì)降解酶11985相繼發(fā)現(xiàn)并純化 發(fā)現(xiàn)MMP-2的不同特點(diǎn)特點(diǎn) 1972 組織金屬蛋白酶抑制劑-1TIMP-1初次發(fā)現(xiàn) 1980s 初次運(yùn)用MMP命名 1994 催化區(qū)域構(gòu)造初次發(fā)表 1997 第一種MMP-7缺陷小鼠問世.歷史 milestones如今26種脊椎動(dòng)物MMP，其中人類發(fā)現(xiàn)23種5種TIMP各種類型的缺陷小鼠.研討熱點(diǎn)心血管疾病MMP調(diào)控MMP imaging.分類 外肽酶&內(nèi)肽酶 絲氨酸蛋白酶 半胱氨酸蛋白酶 天冬氨酸蛋白酶 金屬蛋白酶 5個(gè)超家族中的鋅蛋白酶：催化構(gòu)造中三個(gè)組氨酸與鋅離子配位，一個(gè)甲硫氨酸轉(zhuǎn)角 zinc-binding motif reads H

3、EBXHXBGBXHZ 根據(jù)Z的不同可分為四類： Serralysin 脯氨酸 Astacin蝦紅素谷氨酸 Adamalysin去整合素 天冬氨酸 包括與MMPs 親密相關(guān)的是一種解聚素-金屬蛋白酶( a disintegrin and metalloprotease，ADAM) 和I 型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶( a distintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs，ADAMTS) 家族。 MMPs 絲氨酸.分類.構(gòu)造N端信號(hào)肽引導(dǎo)合成后去除.構(gòu)造前肽3個(gè)螺旋1&2之間為蛋白酶敏感區(qū)3上有一半胱氨酸殘疾，巰

4、基硫參與鋅離子配位.構(gòu)造催化構(gòu)造域5個(gè)折疊，3個(gè)螺旋含1個(gè)催化性鋅離子，1個(gè)構(gòu)造性鋅離子，5個(gè)鈣離子活性酶中3個(gè)組氨酸殘疾與一個(gè)水分子共同參與鋅配位.構(gòu)造血色素結(jié)合蛋白構(gòu)造域influences TIMP binding, the binding of certain substrates, membrane activation, and some proteolytic activities.構(gòu)造鉸鏈區(qū)福林構(gòu)造域跨膜區(qū)MMP-2/9三個(gè)二型纖連蛋白構(gòu)造域.相關(guān)過程轉(zhuǎn)錄程度調(diào)理A.佛波酯，整合素源的信號(hào)，基質(zhì)蛋白，細(xì)胞壓力，細(xì)胞外形改動(dòng)等信號(hào)B.細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子PDGF，TGF-等C.Pr

5、omotor之間的接近程度Ets，AP-1等位點(diǎn)D.突變：SNPs.相關(guān)過程轉(zhuǎn)錄后的調(diào)理mRNA穩(wěn)定性的調(diào)理如MMP-13mRNA被PDGF穩(wěn)定，TGF-使其不穩(wěn)定.相關(guān)過程分泌調(diào)理炎癥因子，胞漿素，凝血酶等可引導(dǎo)分泌.相關(guān)過程MMP激活：細(xì)胞內(nèi)：胞漿素，福林蛋白酶細(xì)胞外：1.絲氨酸蛋白酶等直接水解 2.化學(xué)修飾 內(nèi)剪切 成熟MMP作用膜激活活性調(diào)控：激活作用ROS定位.MMP-2的膜上激活MT-MMPTIMP-2MMP-2.相關(guān)過程定位內(nèi)源性抑制降解和去除.MMP的功能胞外基質(zhì)重構(gòu)和細(xì)胞行為基質(zhì)作用：骨架，隔絕作用MMP改動(dòng)基質(zhì)中相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)如TGF-，引導(dǎo)細(xì)胞凋亡等細(xì)胞外表蛋白水解作用與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)剪切細(xì)胞黏附蛋白釋放生物活性分子，F(xiàn)as，TGF-，TNF-剪切細(xì)胞外表受體，IL-2R.MMP與疾病 炎癥 骨發(fā)育 心肌重構(gòu) 癌癥進(jìn)展.其他 MMP2/9經(jīng)過作用于IL-2在神經(jīng)病理性疼痛早期產(chǎn)生和晚期維持中發(fā)揚(yáng)作用 Ephrin B2-MMP2/9-EphB2-cell repulsion，Ephrin C端可調(diào)理MMP-8的分