NST-ACS患者應用磺達肝癸鈉抗凝治療的臨床分析(全文)

1、NST-ACS 患者應用磺達肝癸鈉抗凝治療的臨床分析（全文）背景ACS 治療常用的抗凝藥物包括肝素 （UFH ），低分子肝素（ LMWH ）， 磺達肝癸鈉，比伐蘆定（主要用于術中抗凝）。但是由于 UFH 可與血清 蛋白、巨噬細胞及內皮細胞等廣泛結合，對凝血酶的抑制作用不完全并且 不穩(wěn)定，不同個體差異大，出血風險高，存在肝素誘導的血小板減少癥 （HIT ）等副作用 1。隨后，在普通肝素的基礎上， 陸續(xù)研發(fā)了數(shù)種 LMWH ， 盡管與 UFH 比較， LMWH 具有一些生物學優(yōu)勢，可較為方便地通過皮 下途徑給藥，不需要常規(guī)凝血監(jiān)測，在療效和出血方面略優(yōu)或相似，但 LMWH 和 UFH 均存在 HI

2、T 的風險。OASIS-5 （The Fifth Organization to Assess Strategies inAcuteIschemic Syndromes ）研究奠定了磺達肝癸鈉在 NSTE-ASC 患者 抗凝治療中的地位 2 該研究為隨機、雙盲對照、平行組設計的國際研究， 共納入 20078 例不穩(wěn)定心絞痛或 NSTEMI 患者。結果顯示，磺達肝癸 鈉（2.5 mg/d 皮下注射冬8天）在降低 9天時的死亡、Ml或者難治性 心肌缺血事件的主要終點不劣于依諾肝素（ 1 mg/kg 一天兩次，腎功能 不全患者一天一次），其療效可維持長達 6 個月。 9 天時，磺達肝癸鈉 組的嚴重出

3、血事件發(fā)生率顯著低于依諾肝素組 （2.2% 比 4.1%，p<0.001） ， 其中磺達肝癸鈉組致死性出血的患者為 7 例，顯著低于依諾肝素組（ 22 例） （p=0.005） 。9 天時死亡、心肌梗死、難治性心肌缺血或嚴重出血復 合終點，磺達肝癸鈉組發(fā)生率為 7.3% ，在依諾肝素組為 9.0%（p<0.001） 。 30 天時磺達肝癸鈉組死亡率顯著低于依諾肝素組，主要來自嚴重出血的 降低。但是磺達肝癸鈉組冠脈導管內的血栓形成高于依諾肝素（ 0.9% 和 0.4% ，P=0.001 ）。亞組分析顯示，無論患者年齡、性別、肌酐水平、 GRACE 評分，與不同抗血小板藥物聯(lián)用， 結果

4、均有利于磺達肝癸鈉 3-6 。 中國 340 例亞組分析顯示，磺達肝癸鈉組在第 9 天的聯(lián)合終點（治療與 國家亞組的交互作用 P=0.414 ）及大出血事件的發(fā)生率 （治療與國家亞組 的交互作用 P>0.40 ）與全球結果一致。因此，此研究結果可適用于中國 人群。OASIS-8 研究是一項隨機、 雙盲、 平行對照的國際研究， 納入 2026 例高危 NSTE-ACS 患者， 72 小時內擬行 PCI 治療，比較起始磺達肝癸 鈉治療聯(lián)合導管室內標準計量 UFH （不聯(lián)用 GP IIb/IIIa ：85 IU/kg ；聯(lián) 用 GP IIb/IIIa ： 60 IU/kg ）或低劑量 UFH

5、（ 50 IU/kg ）圍 PCI 期的安 全性 7 。結果顯示，低劑量 UFH 與標準劑量組相比，圍手術期大出血、 小出血和血管入路并發(fā)癥復合事件發(fā)生率無顯著性差異（ 標準劑量 5.8% ，低劑量 4.7% ，p=0.27） 。與低劑量組（1.4% ）相比，標準劑量 UFH（1.2% ） 不增加圍手術期大出血風險。標準劑量與低劑量組，導管血栓發(fā)生率分別 為 0.1% 和 0.5%（ P=0.15 ）。 本研究證實， 接受磺達肝癸鈉治療的 ACS 患者可以安全的在 PCI 術中使用 UFH ，不增加出血風險。指南已明確推-frH、亠一 土、薦該方案。本項研究的研究假設為： 在 NSTE-ACS

6、 患者中，與 LMWH 起始抗凝 聯(lián)合 P2Y12 抑制劑比較，磺達肝癸鈉起始抗凝聯(lián)合 P2Y12 抑制劑，可 以減少死亡、心肌梗死、卒中或大出血的復合終點事件發(fā)生率，臨床凈獲 益不劣于 LMWH+P2Y12 起始抗凝。本項研究希望通過評估磺達肝癸鈉 或 LMWH 與 P2Y12 抑制劑聯(lián)合使用，探討非 ST 段抬高型冠脈綜合征 的患者應用磺達肝癸鈉與現(xiàn)有抗血小板藥物（替格瑞洛或氯吡格雷）聯(lián)合 使用的展現(xiàn)的優(yōu)越的臨床效果。1. 資料與方法1.1 一搬資料選取我院于2017.022019.02間NST-ACS的住院患者858例，包括男411例，女447例，年齡為4580歲，平均年齡為77歲。按照

7、用藥不同劃分為兩組，磺達肝癸鈉治療組 572 例，低分子肝素治療組286例。比較兩組患者的一般臨床資料，P>0. 05，無統(tǒng)計學意義。1.2 入排標準入選標準：年齡>18歲；NSTE-ACS患者；受試者或法定代理人已被告知研究的性質，理解方案中的規(guī)定，能夠保證依從性，并簽署 知情同意書。排除標準：ST段抬高型心肌梗死（STEMI ）患者；行緊急侵入治 療的NSTE-ACS患者；對磺達肝癸鈉，普通肝素（ UFH），LMWH， 阿司匹林，氯吡格雷或替格瑞洛等研究相關藥物過敏或存在禁忌癥；已 參與其他藥物/器械的研究或在另一藥物/器械研究的隨訪期間；患者可 能對研究方案不依從（包括隨訪期

8、），如精神異常、酗酒或吸毒等。1.3 用藥方法磺達肝癸鈉組：磺達肝癸鈉 2.5mg/ 天，皮下注射，使用 2-8 天。對 照組患者給與低分子肝素， 1mg/kg ， 2 次/天，皮下注射，使用 2-8 天。低分子肝素組：低分子肝素， 1mg/kg ， 2 次/天，皮下注射，使用2-8 天。其他合并用藥根據(jù)診療常規(guī)使用。若行 PCI 手術，則術中使用肝 素。1.4 觀察指標 30 天全因死亡、再次心肌梗死、非致死性卒中或大出血 住院期間全因死亡和大出血 6 個月凈臨床不良事件（ NACE ），包括全因死亡、再次心肌梗死、 非致死性卒中或大出血 30 天， 6 個月的主要心腦血管不良事件（ MAC

9、CE ），包括全因死 亡、再次心肌梗死和非致死性卒中1.5 統(tǒng)計分析本次研究數(shù)據(jù)資料采用 SPSS16. 0 統(tǒng)計軟件分析處理，計量資料采 用t檢驗，組間比較采用x 2檢驗，P V 0. 05有統(tǒng)計學意義。2. 結果30 天時比較主要不良心血管病事件 (死亡、 再次心梗、 非致死性腦 卒中)磺達肝癸鈉組顯著低于對照組( 5.5%VS10.1% )，；比較大出血 事件，磺達肝癸鈉組顯著低于對照組(2.3%VS6.0% )住院期間全因死 亡發(fā)生率磺達肝癸鈉組低于低分子肝素組( 2.1% VS 4.1% ， p<0.05 )。 大出血事件發(fā)生率磺達肝癸鈉組低于低分子肝素組(0.03%VS0.1

10、1% MACE 事件和 NACE 事件的發(fā)生率磺達肝癸鈉組均低于低分子肝素組。3. 討論磺達肝癸鈉是第一個人工合成的 Xa 因子選擇性抑制劑，化學合成， 不含來源于動物的成分 8-9 。因子 Xa 是凝血“啟動途徑”和凝血“放大途 徑”的共同通路的關鍵環(huán)節(jié)， 使凝血酶原轉換為凝血酶并最終導致血栓的形 成，也是抗凝藥物的主要靶點?；沁_肝癸鈉以 1 ： 1 的比例與抗凝血酶(AT)上的戊糖結構結合，磺達肝癸鈉與AT結合后，使 AT抑制因子Xa 的速率增加約 300 倍。對因子 Xa 的抑制作用影響了凝血級聯(lián)反應的 進程，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。在血漿治療濃度范圍內，磺 達肝癸鈉的濃度與凝血酶生成的抑制幅度呈線性相關。但與肝素不同，磺 達肝癸鈉對凝血酶生成的抑制可達到平臺， 因此對因子 Xa 的高度抑制可 以減少但不能完全阻止凝血酶的生成，可防止過度抗凝。與 UFH 和 LMWH 不同的另外一個重要的特點是，磺達肝癸鈉不與血小板結合，不 能抑制血小板的聚集， 也不與血小板因子 4 相互作用， 臨床罕有 HIT 發(fā) 生。體外試驗顯示， 即使在很高的藥物濃度下， 也不會活化血小板， 而 UFH 和