慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制的新學(xué)說：肺炎衣原體慢性感染

1、    慢性阻塞性肺疾病發(fā)病機(jī)制的新學(xué)說： 肺炎衣原體慢性感染        慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發(fā)病機(jī)制已有多種學(xué)說，如：蛋白酶和抗蛋白酶學(xué)說、氧化損傷假說、免疫失衡和感染假說等。吸煙在COPD的發(fā)病中起了重要作用，但僅僅 15的吸煙者最終可能患COPD1。目前對COPD的發(fā)病機(jī)制又提出了新的假說，即：肺炎衣原體慢性感染學(xué)說2，3。而20 世紀(jì)末感染性疾病最新進(jìn)展之一，是發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體為人體致病原及其與幾種慢性疾病的關(guān)系：如冠心病、動脈粥樣硬化、結(jié)節(jié)病、

2、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、哮喘和COPD等4。 一、肺炎衣原體的特征和免疫反應(yīng)肺炎衣原體有一種特征性的雙相生命周期，其生命周期中可發(fā)現(xiàn)有兩種特殊的類型：一種為感染基本體類型（EB），直徑大約為0.3 m，一種較大的非感染網(wǎng)織體類型（RB），直徑約為0.51.0 m。肺炎衣原體在宿主細(xì)胞中生長成百或上千的EB后，并釋放至鄰近的細(xì)胞，開始新的生命周期之后，衣原體的正常周期方為中止。與RB相反，EB的代謝活動不活躍，在宿主細(xì)胞外生存，且生存時間較短5。肺炎衣原體可在上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞和某些平滑肌細(xì)胞內(nèi)生長。衣原體有在單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞中繁殖的能力。衣原體感染后，機(jī)體對衣原體再感染并不能產(chǎn)生長期的免疫保

3、護(hù)反應(yīng)。通常免疫反應(yīng)為短暫的及有局限性的，故常常有反復(fù)感染發(fā)生。所以，肺炎衣原體的反復(fù)感染或持續(xù)存在的衣原體抗原刺激了某種免疫反應(yīng)2。肺炎衣原體與機(jī)體的免疫系統(tǒng)接觸時，非特異免疫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）起了決定作用。T輔助細(xì)胞的極化也受抗原相關(guān)因素的影響，如：抗原的類型和量，以及機(jī)體的相關(guān)因素，如吸煙等。COPD患者中，某些潛在的免疫反應(yīng)有利于產(chǎn)生T輔助細(xì)胞2(Th2)類型反應(yīng)。如同其它細(xì)胞內(nèi)感染一樣，細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫在衣原體感染中起了決定性作用。細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)抑制可表現(xiàn)為干擾素（IFN-）水平的降低和免疫球蛋白G（IgG）水平的增加。在慢性持久的感染時，以Th2類型的免疫反應(yīng)占優(yōu)勢

4、，并伴有淋巴增殖反應(yīng)的增強(qiáng)。以IFN-為基礎(chǔ)的細(xì)胞調(diào)節(jié)反應(yīng)對根除感染尤為重要。慢性肺炎衣原體感染時，IgG和IgA抗體水平常有持久的增高，IgA抗體水平持久的增高，為慢性肺炎衣原體感染的特別有用的指標(biāo)，因為IgA抗體的半衰期通常只有56 d6。通常，急性肺炎和COPD慢性肺炎衣原體感染所產(chǎn)生的特征性免疫反應(yīng)有著明顯的差異。急性肺炎患者的細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)是完整的，而COPD患者的細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)往往是受抑制的。急性肺炎患者的體液免疫反應(yīng)常表現(xiàn)出一個或幾個以上的Ig類型如IgG，IgA，IgM發(fā)生血清學(xué)改變，原發(fā)肺部感染時，僅IgM發(fā)生變化；COPD患者的體液免疫反應(yīng)則有IgG和IgA的持久升高。

5、急性肺炎在早期感染時，僅短時間內(nèi)可在支氣管粘液中發(fā)現(xiàn)分泌型IgA；而COPD患者在痰液中可持續(xù)出現(xiàn)分泌型IgA。二、調(diào)節(jié)肺炎衣原體免疫反應(yīng)的宿主因素1.年齡：年齡能影響免疫反應(yīng)的程度和類型。隨年齡增長來自胸腺的成熟T淋巴細(xì)胞減少。T細(xì)胞功能退化，表現(xiàn)為增殖能力下降，即T細(xì)胞白細(xì)胞介素(IL-2)受體表達(dá)和(或)功能有某種缺陷。老年人在特異抗原刺激后，T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-2下降。2.吸煙：吸煙可使全身及局部的免疫防御系統(tǒng)發(fā)生改變，增加支氣管上皮的滲透性，增加粘液的分泌量和粘稠度，并使纖毛功能發(fā)生障礙，增加其易感性。吸煙也使肺巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、T和B細(xì)胞的功能受到影響。吸煙者的肺炎衣原體特異性Ig

6、A抗體水平顯著高于正常非吸煙者，而且對肺炎衣原體的細(xì)胞免疫反應(yīng)也明顯降低。3.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素既有有效的免疫刺激作用，又有強(qiáng)大的免疫抑制效應(yīng)，而且能拮抗巨噬細(xì)胞分化及其功能，如：拮抗殺癌細(xì)胞和抗微生物的活性。皮質(zhì)激素治療后使COPD患者受吸煙而損害的免疫功能損傷加重，并通過抑制細(xì)胞因子的基因活性，對炎性細(xì)胞前體產(chǎn)生下調(diào)效應(yīng)。使T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的能力下降，而產(chǎn)生IL-4的能力上升，從而使Th1反應(yīng)受抑制，Th2反應(yīng)增強(qiáng)。糖皮質(zhì)激素的下調(diào)效應(yīng)對細(xì)胞免疫的影響比對體液免疫的影響要明顯2。4.基因因素：個體遺傳基因的差異也影響特異免疫反應(yīng)的性質(zhì)。IL-4和IL-5分別為涉及IgE生成和嗜酸細(xì)胞

7、反應(yīng)的細(xì)胞因子，變應(yīng)原特異性Th2細(xì)胞，由于有生成IL-4和IL-5的能力，因而在變應(yīng)原性氣道疾病的病理生理上起了重要作用?；蛞蛩匾苍谂c吸煙相關(guān)的COPD中起了一定效應(yīng)2。三、肺炎衣原體感染與COPD1肺炎衣原體感染：肺炎衣原體能引起上呼吸道感染，如鼻竇炎和咽炎等，也可產(chǎn)生下呼吸道感染，如支氣管炎和肺炎。目前社區(qū)獲得性肺炎（CAP）中，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌仍為主要病原體，而嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體和肺炎衣原體已成為三種非典型的病原體。其中肺炎衣原體感染已是CAP的第三或第四位常見病因，約占CAP的10。老年患者肺炎衣原體肺炎的臨床癥狀較重，有時可為致死性的。臨床上缺乏特異的癥狀來診斷肺炎衣

8、原體感染。肺炎衣原體感染可無癥狀，或呈輕微臨床癥狀，如表現(xiàn)為支氣管炎或肺炎，然而肺炎衣原體感染也可呈亞急性的，患者康復(fù)相當(dāng)緩慢，癥狀可持續(xù)數(shù)周到數(shù)月7。已發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體感染和哮喘之間存在某種關(guān)系，在哮喘急性發(fā)作的患者中，證實有肺炎衣原體感染存在。特異性抗肺炎衣原體IgE抗體對哮喘發(fā)病起了一定的作用。肺炎衣原體感染可使粘膜纖毛的功能失調(diào)，而產(chǎn)生持久的咳嗽或氣道過敏的癥狀，也稱為抗原刺激產(chǎn)生IgE抗體誘發(fā)的哮喘8。2.肺炎衣原體參與COPD發(fā)病：COPD患者IgA抗體的陽性率明顯高于正常對照組人群。重癥COPD患者中，IgA抗體的幾何平均滴度（GMT）為最高；COPD中等程度病情的患者，GMT呈中

9、高程度升高，對照者中GMT則最低。在戒煙之后，IgA水平的升高和COPD的病情仍呈相關(guān)關(guān)系。應(yīng)用肺炎衣原體感染的4項指標(biāo)，即：血清抗體（IgG和IgA升高為標(biāo)準(zhǔn)）、痰液中抗體（分泌型IgA）、痰液PCR和循環(huán)免疫復(fù)合物；對COPD患者和CAP患者的肺炎衣原體感染比較研究發(fā)現(xiàn)：重癥COPD患者中，上述指標(biāo)陽性率為最高，病情中等程度的COPD患者，其陽性率為次之，而肺炎患者的陽性率則最低。IgA抗體的GMT測定也顯示了相當(dāng)高的結(jié)果。重癥COPD患者的肺炎衣原體感染的百分比為71，中等程度COPD患者的肺炎衣原體感染率為46。單獨應(yīng)用PCR測定，也可為肺炎衣原體感染提供直接的證據(jù)，重癥COPD患者的

10、肺炎衣原體感染率約為60。IgA的水平較為穩(wěn)定，幾乎不存在血清學(xué)轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，持久存在的循環(huán)免疫復(fù)合物等也均提示COPD患者的肺炎衣原體感染為慢性感染。而肺炎患者無上述變化，也不符合慢性感染的標(biāo)準(zhǔn)。COPD患者的肺炎衣原體感染，其特征為血清抗體水平的升高以及痰液中存在特異性抗體，兩者均伴有Th2類型的免疫反應(yīng)?，F(xiàn)認(rèn)為Th類型反應(yīng)的異常可能為慢性衣原體感染的特征。COPD患者IgA水平的升高，反應(yīng)了機(jī)體減輕氣道炎癥的自身免疫機(jī)制9，10?？傊珻OPD患者在肺炎衣原體感染后，所產(chǎn)生的宿主機(jī)體的免疫反應(yīng)與機(jī)體因素有著密切的關(guān)系，如吸煙、慢性疾病、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、老年及某些基因因素等，均參與了免疫反

11、應(yīng)的調(diào)節(jié)及所產(chǎn)生Th2類型的免疫反應(yīng)。如需清除細(xì)胞內(nèi)感染的肺炎衣原體，則需要強(qiáng)有力的Th1免疫反應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)持續(xù)寄殖的肺炎衣原體必然會引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，吸煙所致的炎癥加重了肺炎衣原體產(chǎn)生的慢性感染，吸煙和肺炎衣原體的協(xié)同效應(yīng)共同參與了氣道阻塞的病理過程2。 作者單位：蔡柏薔（100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科）參考文獻(xiàn)：1Barnes PJ. New therapies for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax，1998, 53: 137-147.2Hertzen LCV. Chlamydia p

12、neumoniae and its role in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Med， 1998, 30: 27-37.3Miyashita N, Niki Y, Nakajima M, et al. Chlamydia pneumoniae infection in patients with diffuse panbronchiolitis and COPD. Chest， 1998, 114: 969-971.4Quinn TC. Does Chlamydia pneumoniae cause coronary heart di

13、sease? Current Opin in Infec Dis， 1998, 11: 301-307.5Orfila J. Chlamydia pneumoniae microbiology. In: Allegra L, Blasi F, eds. Chlamydia pneumoniae infection. Berlin: Springer, 1995: 3-10.6Leinonen M, Laurila A, Laitinen K, et al. Immunology of Chlamydia pneumoniae. In: Allegra L, Blasi F, eds. Chla

14、mydia pneumoniae infection. Berlin: Springer, 1995： 39-50.7Reynolds HY. Respiratory infections: Community-acquired pneumonia and newer microbes. Lung， 1996, 174: 207-224.8Allegra L, Blasi F, Centanni S, et al. Acute exacerbations of asthma in adults: role of chlamydia pneumoniae infection. Eur Respir J, 1994, 7: 2165 -2168.9Blasi F, Legnani D, Lombardo VM, et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD