談阿德福韋酯在慢性乙肝患者中的使用(共4頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上談阿德福韋酯在慢性乙肝患者中的使用正大天晴 張偉阿德福韋酯是近來在我國(guó)上市的新型核苷類抗病毒藥物，它為慢性乙肝患者抗病毒治療又增添了一個(gè)新的選擇。為了幫助患者了解和使用阿德福韋酯，盡可能的做到其療效最大化和副作用最小化，為此，我們來談一下阿德福韋酯在慢性乙肝患者中的使用。一、正確了解阿德福韋酯的適應(yīng)證1、阿德福韋酯適用于HBV復(fù)制活躍、肝功能異常或肝臟有明顯炎癥的成人慢性乙肝患者。有些患者對(duì)根治乙肝心情迫切，認(rèn)為只要HBsAg陽性或診斷為乙型肝炎，而不考慮是否HBV復(fù)制活躍和肝臟炎癥活動(dòng)就開始用阿德福韋酯治療，其結(jié)果導(dǎo)致一些無癥狀HBV攜帶者療效很低。因此，患者在選用

2、阿德福韋酯治療時(shí)必須掌握合適的適應(yīng)證：即炎癥活動(dòng)、肝功能異常，HBV復(fù)制活躍的慢性乙肝患者，符合這些要求的患者使用阿德福韋酯療效才會(huì)更好。而無癥狀HBV攜帶者因機(jī)體呈免疫耐受狀態(tài)，暫不適合阿德福韋酯治療，攜帶者應(yīng)以定期復(fù)查、監(jiān)測(cè)病情為主，必要時(shí)做肝臟活檢，一旦發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高或肝活檢有明顯肝臟炎癥病變(G2)，同時(shí)病毒復(fù)制活躍時(shí)，即可采取阿德福韋酯治療。2、阿德福韋酯可用于拉米夫定耐藥患者的替代治療。拉米夫定在控制病情進(jìn)展、改善預(yù)后等方面效果明確，但其長(zhǎng)期使用引起YMDD變異發(fā)生率高。YMDD變異常伴有HBV DNA和ALT水平的反跳，40.6的患者可出現(xiàn)病情急性加重，有些患者因并發(fā)重癥肝炎

3、而死亡。在阿德福韋酯沒有上市之前，拉米夫定耐藥復(fù)發(fā)的問題一度成為困擾臨床治療的難題，盡管采用泛昔洛韋或干擾素聯(lián)合拉米夫定以及拉米夫定聯(lián)合胸腺肽等治療方法但均未獲得臨床普遍認(rèn)可。根據(jù)已有的體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯對(duì)拉米夫定發(fā)生的各種耐藥變異株均有效，臨床用其治療拉米夫定治療失效和拉米夫定耐藥的慢性乙肝能顯著抑制病毒復(fù)制，明顯改善肝功能。阿德福韋酯除了能抑制拉米夫定耐藥的HBV，還對(duì)失代償性肝硬化患者、肝移植后再?gòu)?fù)發(fā)的患者同樣有效。目前國(guó)內(nèi)外慢性乙肝治療指南及共識(shí)均推薦阿德福韋酯作為拉米夫定耐藥患者的替代治療。二、合理使用阿德福韋酯的劑量及療程1、阿德福韋酯治療成人慢性乙肝的標(biāo)準(zhǔn)劑量為每日10m

4、g。阿德福韋酯為口服制劑，成人每日服用阿德福韋酯10mg(1粒)是國(guó)際通用的治療慢性乙肝的標(biāo)準(zhǔn)劑量。任何通過加量治療的辦法只會(huì)增加副作用和費(fèi)用，而且療效不見得明顯提高。在治療或維持治療中采取間歇服藥的辦法只會(huì)增加病毒反彈的機(jī)會(huì)和促使病情不穩(wěn)。因此，對(duì)阿德福韋酯使用而言，加量和間歇服藥都是不推薦的。2、阿德福韋酯尚無固定療程，長(zhǎng)期治療有利于穩(wěn)定病情。同其他核苷類似物一樣，阿德福韋酯也沒有固定療程，這主要是核苷類似物對(duì)病毒復(fù)制的原始模板cccDNA難以清除。由于現(xiàn)實(shí)徹底清除乙肝病毒的目標(biāo)還無法實(shí)現(xiàn)，臨床評(píng)估抗病毒治療的最佳指標(biāo)是完全應(yīng)答(CR)，治療獲得CR的患者抗病毒停藥后一般能保持病情穩(wěn)定。因

5、此，阿德福韋酯治療是否繼續(xù)用藥或停藥應(yīng)根據(jù)治療應(yīng)答和肝病程度來考慮。對(duì)HBeAg陽性患者，當(dāng)2次檢測(cè)(每次至少間隔6個(gè)月)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換并伴有HBV DNA檢測(cè)不出時(shí)可停藥。對(duì)HBeAg陰性患者，當(dāng)3次檢測(cè)(每次至少間隔6個(gè)月)，HBV DNA(PCR法)測(cè)不出和ALT正常時(shí)可停藥。未達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)和過早停藥是導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)的普遍現(xiàn)象，因此，患者需要高度重視并接受臨床醫(yī)師的正確指導(dǎo)。目前所有抗乙肝病毒藥物尚不能徹底清除病毒，對(duì)慢性乙肝患者來說，堅(jiān)持抗病毒治療是慢性乙肝治療最為可靠的措施。研究資料表明，堅(jiān)持阿德福韋酯長(zhǎng)期治療不僅能獲得療效的明顯提高，而且可以維持對(duì)肝病的長(zhǎng)期控制。三、了解阿德福韋

6、酯對(duì)各類慢性乙肝的治法1、HBeAg陽性慢性乙肝：現(xiàn)初步認(rèn)為，阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢乙肝至少需用藥1年以上，其治療的效果與治療前ALT升高的幅度有關(guān)，若治療前黃疸不明顯，ALT水平越高，其顯效的應(yīng)答率也越好。HBeAg陽性慢性乙肝治療完全應(yīng)答的定義為治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。獲得完全應(yīng)答的患者在停藥隨訪超過1年發(fā)現(xiàn)92的患者仍持久保持病情穩(wěn)定。2、HBeAg陰性慢性乙肝：HBeAg陰性慢性乙肝抗病毒治療后復(fù)發(fā)率高、治療終點(diǎn)難以確定，因此需要長(zhǎng)期治療。干擾素制劑長(zhǎng)期注射耐受性差、拉米夫定長(zhǎng)期使用耐藥性高，均不利于患者的長(zhǎng)期治療。阿德福

7、韋酯能持續(xù)抑制病毒復(fù)制且耐藥率很低，因此可作為治療HBeAg陰性慢性乙肝的一線藥物，其治療的時(shí)間至少需用藥2年以上，治療完全應(yīng)答的定義為治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測(cè)不出(PCR法)。有學(xué)者認(rèn)為，阿德福韋酯聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑可以提高HBeAg陰性慢性乙肝治療的持久應(yīng)答率。3、乙肝肝硬化：乙肝肝硬化患者只要有病毒復(fù)制就可以進(jìn)行抗病毒治療，由于干擾素制劑具有免疫調(diào)節(jié)作用、有引起肝臟失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)；肝硬化患者需要長(zhǎng)期治療應(yīng)避免首選耐藥率高的拉米夫定。阿德福韋酯對(duì)HBV復(fù)制具有較強(qiáng)的抑制能力，并且誘導(dǎo)耐藥病毒基因變異的可能性較小，因此更適合肝硬化患者的長(zhǎng)期治療。有國(guó)外數(shù)據(jù)提示，在HBV肝硬化治療中

8、，無論患者處于什么疾病階段，應(yīng)用阿德福韋酯可能最具成本效益優(yōu)勢(shì)。4、拉米夫定耐藥患者：從目前的研究來看，阿德福韋酯是治療拉米夫定耐藥的首選治療。阿德福韋酯對(duì)于拉米夫定耐藥是序貫還是聯(lián)合阿德福韋酯治療，目前尚無一致意見。一般認(rèn)為，對(duì)于肝功能代償期患者重疊治療3個(gè)月或HBV DNA陰轉(zhuǎn)后再撤掉拉米夫定是安全可行的，但對(duì)于失代償期患者則應(yīng)聯(lián)合治療。代償期患者改用阿德福韋酯治療24周后仍沒有明顯的病毒抑制，那么應(yīng)考慮改變治療(即轉(zhuǎn)換到不同的制劑或者加上第二種制劑)，以避免發(fā)生病毒突破或耐藥。比如換用或聯(lián)合恩替卡韋治療。5、恩替卡韋耐藥患者：國(guó)外研究資料顯示，恩替卡韋治療拉米夫定耐藥患者1年的耐藥率為1

9、，2年為10。研究認(rèn)為，拉米夫定耐藥患者不應(yīng)只應(yīng)用恩替卡韋單一藥物作替代治療。據(jù)體外試驗(yàn)研究，恩替卡韋耐藥病毒株除了含拉米夫定耐藥變異之外還同時(shí)出現(xiàn)HBV逆轉(zhuǎn)錄酶多個(gè)部位的變異，如T184A/G/I/S、S202G/I和M250V變異。這種恩替卡韋耐藥株對(duì)阿德福韋酯仍很敏感，因此，對(duì)于恩替卡韋耐藥患者的治療可以考慮換用或聯(lián)合阿德福韋酯治療。四、密切觀察阿德福韋酯治療中及結(jié)束后的病情變化1、治療及結(jié)束后隨訪觀察：患者在阿德福韋酯治療過程中及結(jié)束后，必須定期觀察血清學(xué)應(yīng)答、生物化學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)應(yīng)答情況，尤其要重視血清HBV DNA水平的動(dòng)態(tài)變化。ALT、HBeAg和/或HBV DNA血液學(xué)至少每3

10、個(gè)月檢測(cè)一次，必要時(shí)每1個(gè)月。如果發(fā)生病情反復(fù)的情況，患者不得自行停藥。對(duì)于病情反復(fù)的患者如排除阿德福韋酯耐藥引起，治療時(shí)間過短是導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)的普遍現(xiàn)象，繼續(xù)使用阿德福韋酯再治療仍然有效。另外，對(duì)于拉米夫定耐藥加用阿德福韋酯治療后未采取重疊治療而直接停用拉米夫定出現(xiàn)的病毒反跳，應(yīng)繼續(xù)恢復(fù)拉米夫定再治療。2、耐藥監(jiān)測(cè)：使用阿德福韋酯治療14年的耐藥率分別為0、2、7、15，約比拉米夫定耐藥發(fā)生率低1520倍。耐藥突變發(fā)生在乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶RT區(qū)A181V/T和N236T的位點(diǎn)突變，且以N236T為主。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)N236T變異株對(duì)拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定等核苷類似物敏感?；颊咴谥委熀碗S訪過程

11、中如發(fā)生HBV DNA逐漸回升，可對(duì)這兩個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行直接測(cè)序或探針雜交，如檢測(cè)到耐藥變異株建議改換恩替卡韋治療。3、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：國(guó)外一項(xiàng)研究報(bào)告了阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝患者，長(zhǎng)期研究45年的資料。對(duì)70例接受阿德福韋酯治療的患者隨訪5年，結(jié)果證實(shí)4例患者血清尿肌酐水平升高。因此長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯治療時(shí)應(yīng)密切觀察腎功能。治療過程中如發(fā)生各種不良反應(yīng)，應(yīng)作出及時(shí)處理，減量或停藥。五、總結(jié)慢性乙肝患者在使用阿德福韋酯治療時(shí)應(yīng)遵循以下原則：(1)嚴(yán)格掌握阿德福韋酯治療的適應(yīng)征。不應(yīng)該用藥時(shí)，如無癥狀的慢性乙肝患者，不可隨意使用。只有當(dāng)HBV有明顯復(fù)制，而且肝臟有明顯炎癥活動(dòng)時(shí)方可考慮用阿德福韋酯治療。(2)對(duì)拉米夫定耐藥的患者應(yīng)及時(shí)考慮阿德福韋酯序貫或聯(lián)合治療，而不是等到病情嚴(yán)重時(shí)方才治療。(3)在使用阿德福韋酯治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握使用劑量和使用的連續(xù)性。(4)阿德福韋酯治療是否繼續(xù)用藥或停藥應(yīng)根據(jù)治療應(yīng)答和肝病程度來