有關制劑控制的缺陷問題

1、美國仿制藥申報最新要求和案例分析培訓之 Page 2目錄目錄 Page 3概述根據(jù)21CFR法案，決定拒收某ANDA申請后，F(xiàn)DA將通知其申請人；申請人可以選擇撤回申請，進行增補以改正缺陷，或不采取任何行為。小缺陷小缺陷（minor deficiencies），：若FDA認為某申請中含有少于10個小缺陷則FDA通知申請人。接到通知5個工作日內(nèi)，申請人增補了缺陷，且FDA決定接受該申請，則該次ANDA的接受時間從首次遞報日開始計算。否則FDA拒收該ANDA。若含有10個及以上的小缺陷，則將拒收該ANDA，申請人對該ANDA的增補將按照新的ANDA進行，即應重新繳納GDUFA費用，重新計算ANDA

2、遞報時間。大缺陷（大缺陷（major deficiencies）：將直接導致FDA拒收ANDA。 Page 4一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 組分信息不完整，需列出所有成分的百分比組分信息不完整，需列出所有成分的百分比列出每種組成及其成分的量，輔料功能、級別標準（如USP、NF、FCC等）以及適當來源（植物藥？或來源于動物）。注意注意： 應包括整個工藝中用到的所有物料，包括有機溶劑、水溶劑以及用于生產(chǎn)工藝中的工藝助劑和在工藝中去除的（如水、乙醇、氮等）-各標準應在3.2.P.4中提供 具有多種用途的輔料須根據(jù)有證明文件的證據(jù)和產(chǎn)品設計進行說明 Page 5一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷

3、 輔料超出了給藥途徑下輔料超出了給藥途徑下IID（非活性成分數(shù)據(jù)庫）的限度（過量投料）（非活性成分數(shù)據(jù)庫）的限度（過量投料）ANDA的申請者可以在IID數(shù)據(jù)庫中查詢某些輔料在特定給藥方式時的限度，若ANDA中有輔料超過了IID對應的限度，且未經(jīng)任何解釋或處理，F(xiàn)DA將拒收。若申請者希望某些輔料超過IID中制定的限度，可以：參考FDA的輔料安全性非臨床試驗指南遞交完整的藥理毒理信息，而并非羅列現(xiàn)有文獻的數(shù)據(jù)。引用已經(jīng)被CDER批準的同樣給藥方式的，含有相同輔料，且其含量達到或超過ANDA意圖達到的含量限度的藥品；在ANDA遞交之前提出Control Correspondence*申請，要求對該限

4、度的適用性進行評估。 Page 6 申請人的處方與申請人的處方與RLD有明顯差別有明顯差別仿制藥的制劑與參照藥品的活性藥物成分含量必須相同。輔料的種類和用量可以不同。 對于Exception 輔料（對于胃腸外藥物的部分輔料，如防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑）Exception輔料在充分描述和說明其與原研的差異不會對產(chǎn)品的安全性和有效性造成不利影響時，可以與原研產(chǎn)品有差異。 對于non-exception輔料一定要與原研定性Q1/定量Q2一致。申請者可在ANDA申報前提出Control Correspondence*請求以降低拒收風險。但即使與原研Q1/Q2一致，該輔料若超過了IID對應的限度，F(xiàn)DA

5、也會拒收。一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 Page 7 刻痕與原研不一致刻痕與原研不一致FDA有指南建議，仿制藥的刻痕應當與原研一致：若RLD有刻痕，且刻痕用來將藥片分離成更小劑量，而仿制藥上沒有刻痕的，將拒收；若RLD沒有刻痕，且用法中沒有劑量要求將藥片進行分離，而仿制藥上有刻痕，則FDA認為該ANDA涉及“新的療法”所有在ANDA遞報之前沒有經(jīng)過FDA審核和批準的仿制藥與RLD的刻痕差異，都將導致ANDA拒收。一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 Page 8一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 微生物缺陷微生物缺陷ANDA中未體現(xiàn)以下無菌產(chǎn)品的任何一項驗證，F(xiàn)DA將會拒收該ANDA申請：

6、（1）最終滅菌制劑：）最終滅菌制劑：最終滅菌工藝；容器和密封系統(tǒng)的去熱源工藝；容器和密封系統(tǒng)的密封性（2）無菌灌裝制劑）無菌灌裝制劑過濾驗證無菌原料藥和與產(chǎn)品接觸的容器、設備、組件和密封系統(tǒng)等的滅菌工藝；產(chǎn)品容器和密封系統(tǒng)的去熱源工藝；灌裝工藝/線的驗證（培養(yǎng)基灌裝/模擬生產(chǎn)）；包裝完整性等 Page 9一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 輔料兼容性研究不僅僅是研究物理變化輔料兼容性研究不僅僅是研究物理變化輔料與API相容性研究的前提是根據(jù)原料藥和輔料以及生產(chǎn)工藝的化學相互作用的機械論的理解提出證實合理性的依據(jù)。是否會生出復合物？復合物是否對產(chǎn)品穩(wěn)定性不利？產(chǎn)生的復合物致使有效活性成分含量相對

7、降低。或者與API之間產(chǎn)生相互作用。實例：聚乙烯吡啶酮、交聯(lián)聚乙烯吡啶酮/或聚氧乙烯中殘留的過氧化氫滑石粉中重金屬或其他金屬試劑 Page 10一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 供應商的檢驗報告明確表明這種級別的輔料不適用于這種特定的劑型。供應商的檢驗報告明確表明這種級別的輔料不適用于這種特定的劑型。如：根據(jù)生產(chǎn)商信息，避免一定級別的甘露醇用于注射劑處方中或者根據(jù)USP-NF專論，卡波姆不適用于內(nèi)服。此時需要清楚的論證其合理性。用于干粉混合和直接壓片工藝中，需考慮物理參數(shù)變化的影響，如容積密度、表面積、顆粒行政和粒徑分布等方面是否合理；用于液體制劑的輔料則要評估其粘性和PH的變化；聚合物輔料

8、，則需要考慮分子量分布或粘性變化的影響。 Page 11一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 請更新你們（輔料名稱）的標準以符合現(xiàn)行請更新你們（輔料名稱）的標準以符合現(xiàn)行USP/NF專論的要求專論的要求l 對于已收錄于藥典正文中的輔料，其質(zhì)量標準必須符合藥典要求，申報人需要不斷追蹤USP-NF的更新情況以確保輔料的符合性；l 對于未收入藥典的輔料，需要對輔料的各個成分進行鑒別，應包括對質(zhì)量和雜質(zhì)的所有有意義控制（如鑒別、含量、雜質(zhì)、重金屬等），如有必要，提供生產(chǎn)商的信息非藥典測試方法驗證信息l 對于動物來源的輔料，需提供瘋牛病聲明以及原產(chǎn)國。 Page 12一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 方

9、法驗證方法驗證/確認報告缺陷確認報告缺陷原料藥和制劑的所有分析方法都必須提供驗證/確認報告。從USP、DMF所有者等其他資源得到的分析方法應經(jīng)過確認；所有的內(nèi)部分析方法都應進行驗證。使用內(nèi)部分析方法替代USP方法時，應將兩種方法進行對比，說明內(nèi)部方法是充分的。 缺少批記錄缺陷缺少批記錄缺陷 所有的空白商業(yè)化批記錄和中試/小試批次的執(zhí)行批記錄，以及相關的表格都應與ANDA一并遞交。 Page 13一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 批次和研究時間不充分批次和研究時間不充分參考穩(wěn)定性指南，建議采取3個中試批或2個中試批1個小試批，開展長期和加速條件下，至少六個月的穩(wěn)定性試驗。應將開始試驗的具體時間

10、和每個樣品從恒溫恒濕箱中取出來的時間作為原始數(shù)據(jù)一并提供，以證明試驗確實涵蓋了6個月（168天）的時間 容器放置方向容器放置方向液體制劑做穩(wěn)定性試驗時，應將容器直立和倒置/水平放置，隨后展開上文建議的試驗，否則FDA將拒收。 Page 14一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 包裝數(shù)量（批量）缺陷（老版本要求，新版本未提及）包裝數(shù)量（批量）缺陷（老版本要求，新版本未提及）申報ANDA時，應根據(jù)不同產(chǎn)品的劑型，提供對應數(shù)量的市售包裝產(chǎn)品，以供穩(wěn)定性試驗留樣 注射劑中試批批量應至少為: （a）以后商業(yè)化生產(chǎn)的最大批量的10%；（b）若每瓶裝量大于2.0ml，則應由50L；（c）若每瓶裝量最多2ml，

11、則應有30L；以上批量以多的為準。若有多個灌裝量，如1mL, 2mL,和3mL，建議以50L為批量以上所有灌裝量都應進行商業(yè)化包裝貼片制劑中試批量應至少為：（a）以后商業(yè)化生產(chǎn)的10%；（b）每一劑量25000片，以多的為準。小試批批量可以小于以后商業(yè)化生產(chǎn)的10%，但至少為中試批的60%以上所有產(chǎn)品都應進行商業(yè)化包裝 Page 15一、化學、生產(chǎn)和控制（CMC）缺陷 包裝數(shù)量（批量）缺陷（續(xù)）包裝數(shù)量（批量）缺陷（續(xù)）口服固體制劑：除非特殊情況，遞交批中的中試批批量應至少為商業(yè)化生產(chǎn)批量的10%，或者為10萬片/粒，以多的為準；小試批批量可以小于以后商業(yè)化生產(chǎn)的10%，但至少為中試批的25%

12、。FDA認為，還應滿足以下條件： 對于每一包裝規(guī)格都提供了加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，或根據(jù)FDA的指南開展了括弧/矩陣研究； 上一點中涉及的每一包裝規(guī)格的容器密封系統(tǒng)信息都需在ANDA中詳細描述； 每一容器或紙板桶包裝的標簽也應在ANDA中詳細描述。批量可低于10萬片/粒的特殊情況： 原研是孤兒藥 原研是受管制原料藥原料藥價格昂貴不能成為降低生產(chǎn)和包裝批量的理由。 Page 16二、II類DMF和API審查缺陷 引用引用II類類DMF的的ANDA拒收條件：拒收條件： FDA通知申請人20個正常工作日后，該DMF的GDUFA費用仍未支付 DMF遞報時間晚于引用該DMF的ANDA遞報時間 API審查過程中的

13、拒收條件：審查過程中的拒收條件： 引用DMF的ANDA遞報時，DMF已經(jīng)支付GDUFA費用，但未通過完整性評估（CA） 不引用DMF的ANDA的API部分出現(xiàn)了任何缺陷，且未在收到FDA通知后5個工作日內(nèi)提交改正信息； 無論是否引用DMF，API生產(chǎn)的起始物料設計不當； 無論是否引用DMF，無菌ANDA中無菌數(shù)據(jù)缺失的。 Page 17三、BE和臨床缺陷 與與FDA建議不同的建議不同的BE試驗試驗在未經(jīng)充分說明的情況下遞報與FDA建議不同的BE試驗，將導致ANDA被拒收。應按照最新的BE指南來進行BE試驗。 溶出研究不充分（體外）溶出研究不充分（體外）FDA的BE指南中提供了溶出數(shù)據(jù)要求，以及

14、特定劑型的溶出研究方法?？晒┻x擇的補充溶出研究包括：有刻痕的緩釋片的半片溶出試驗；酒精藥物傾瀉*特殊劑型的溶出試驗若缺乏或忽略，將導致FDA拒收。 Page 18四、政策性缺陷 未履行未履行GDUFA義務義務主辦方未能在申請遞報之后20個正常日內(nèi)繳納GDUFA ANDA或PAS（prior approval supplements）費；ANDA引用了因為未交費而未列入“可引用清單”的II類DMF；ANDA中引用了因為未交費而在“欠款場地清單”中出現(xiàn)的場地；ANDA的主辦方與“欠款場地清單”中場地所有者有關聯(lián)；ANDA的主辦方與“費用拖欠清單”中任一實體有關聯(lián)。對于以上所有情況，F(xiàn)DA會拒收AN

15、DA，直到所有的GDUFA費義務履行完畢。 Page 19四、政策性缺陷 365h表格表格每一份ANDA中都應附有一份完整的365h申請表，信息不得有偏差，否則FDA將通知申請人，申請人需在5個工作日內(nèi)增補遺漏部分，否則將被拒收。 國外申請者未指定代理國外申請者未指定代理基于時差和語言障礙的考慮，對于責任辦公室、代表、簽署者不在US境內(nèi)的國外申請者，必須指定一名在US境內(nèi)的代理人，并同時在申請表格上簽名。 未做環(huán)境評估聲明或排除聲明未做環(huán)境評估聲明或排除聲明所有需要FDA作出回復的申請和情愿活動，都應做換將評估（environmental assessment）或排除聲明。 Page 20四、政策性缺陷 參引缺陷參引缺陷以下兩種情況會導致FDA直接拒收ANDA：1）錯誤參引）錯誤參引，及其仿制的藥品未列于橙皮書中。FDA收到此類ANDA將通知申請者，申請者應在5個工作日內(nèi)將改正信息遞交，否則FDA將拒收。2）無根據(jù)參引）無根據(jù)參引，即其產(chǎn)品與橙皮書中所列RLD有區(qū)別，且未通過適用性情愿。