生物化學脂代謝異常導致的疾病及臨床診斷

1、生物化學脂代謝異常導致的疾病及臨床診斷第三節(jié)第三節(jié)膽石癥膽石癥動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化酮癥酸中毒酮癥酸中毒高脂蛋白血癥高脂蛋白血癥酮癥酸中毒酮癥酸中毒(ketoacidosis) 是指在脂肪大量動用的情況下，如糖尿病、饑餓、妊娠反應較是指在脂肪大量動用的情況下，如糖尿病、饑餓、妊娠反應較長時間伴有嘔吐癥狀者、酒精中毒嘔吐并數(shù)日少進食物者，脂肪酸在肝內(nèi)氧化加強，酮體長時間伴有嘔吐癥狀者、酒精中毒嘔吐并數(shù)日少進食物者，脂肪酸在肝內(nèi)氧化加強，酮體生成增加并超過了肝外組織的利用量，因而出現(xiàn)酮血癥。生成增加并超過了肝外組織的利用量，因而出現(xiàn)酮血癥。酮體包括丙酮、酮體包括丙酮、-羥丁酸、乙酰乙酸羥丁酸、乙

2、酰乙酸, ,后兩者是有機酸后兩者是有機酸酸性物質(zhì)在體內(nèi)堆積超過了機體的代償能力時，血的酸性物質(zhì)在體內(nèi)堆積超過了機體的代償能力時，血的pH就會低于就會低于7.35，這時機體會出現(xiàn)代，這時機體會出現(xiàn)代謝性酸中毒。謝性酸中毒。死亡率由過去的死亡率由過去的4050% 下降至下降至1020%(胰島素廣泛使用胰島素廣泛使用) 當胰島素缺乏時，機體不能利用葡萄糖，脂解激素如胰高血糖素、皮質(zhì)醇及生長激素等作當胰島素缺乏時，機體不能利用葡萄糖，脂解激素如胰高血糖素、皮質(zhì)醇及生長激素等作用加強，激活脂肪細胞甘油三酯脂肪酶，脂肪動員加強，脂肪酸大量進入肝臟，肝臟則生用加強，激活脂肪細胞甘油三酯脂肪酶，脂肪動員加強，

3、脂肪酸大量進入肝臟，肝臟則生酮顯著增加。酮顯著增加。 正常時，胰島素對肉毒堿?；D(zhuǎn)移酶正常時，胰島素對肉毒堿?；D(zhuǎn)移酶I具有抑制性調(diào)節(jié)作用，當胰島素缺乏時具有抑制性調(diào)節(jié)作用，當胰島素缺乏時, ,此酶活性顯著此酶活性顯著增強。這時進入肝臟的脂肪酸形成的脂酰輔酶增強。這時進入肝臟的脂肪酸形成的脂酰輔酶A，在此酶作用下，經(jīng)，在此酶作用下，經(jīng)-氧化，肝內(nèi)生成大氧化，肝內(nèi)生成大量乙酰輔酶量乙酰輔酶A，酮體生成也相應地增加。，酮體生成也相應地增加。 糖尿病患者肝細胞中增多的脂酰輔酶糖尿病患者肝細胞中增多的脂酰輔酶A還能抑制檸檬酸合酶和乙酰輔酶還能抑制檸檬酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶的活性，使羧化酶的活性，使三

4、羧酸循環(huán)受阻，同時脂肪酸合成也受抑制。這樣就使大量乙酰輔酶三羧酸循環(huán)受阻，同時脂肪酸合成也受抑制。這樣就使大量乙酰輔酶A在肝內(nèi)縮合成酮體。在肝內(nèi)縮合成酮體。 (1) 因胰島素缺乏而發(fā)生糖尿病的患者因胰島素缺乏而發(fā)生糖尿病的患者,可出現(xiàn)嚴重酮癥酸中毒可出現(xiàn)嚴重酮癥酸中毒 患者由于不能進食，容易使肝臟內(nèi)糖原逐漸降低而致耗竭，一方面缺乏食物碳水患者由于不能進食，容易使肝臟內(nèi)糖原逐漸降低而致耗竭，一方面缺乏食物碳水化合物補充，另一方面自身貯存于肝的葡萄糖耗竭，化合物補充，另一方面自身貯存于肝的葡萄糖耗竭， 機體進而大量動用脂肪作為機體所需的能源，但脂肪分解代謝增強時往往伴隨氧機體進而大量動用脂肪作為機

5、體所需的能源，但脂肪分解代謝增強時往往伴隨氧化不全，容易產(chǎn)生過多中間產(chǎn)物化不全，容易產(chǎn)生過多中間產(chǎn)物-酮體，便會發(fā)生饑餓性酮癥酸中毒。酮體，便會發(fā)生饑餓性酮癥酸中毒。(1)糖尿病酮癥酸中毒糖尿病酮癥酸中毒 多數(shù)患者在發(fā)生意識障礙前數(shù)天有：多數(shù)患者在發(fā)生意識障礙前數(shù)天有： 多尿多尿(高滲性利尿，血糖高滲性利尿，血糖16mmol/L)、煩渴多飲和乏力，隨后出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐等消化、煩渴多飲和乏力，隨后出現(xiàn)食欲減退、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，系統(tǒng)癥狀， 常伴頭痛、嗜睡、煩躁常伴頭痛、嗜睡、煩躁(腦細胞脫水引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀腦細胞脫水引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)，呼吸深快，呼吸深快(HAHCO3H2CO

6、3H2OCO2) ， 呼氣中有爛蘋果味呼氣中有爛蘋果味(丙酮丙酮)是其典型發(fā)作時候的特點。是其典型發(fā)作時候的特點。 隨著病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)嚴重脫水癥狀，如尿量減少、皮膚彈性差、眼球下陷、脈搏細速、血隨著病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)嚴重脫水癥狀，如尿量減少、皮膚彈性差、眼球下陷、脈搏細速、血壓下降；壓下降； 晚期各種反射遲鈍甚至消失晚期各種反射遲鈍甚至消失,嗜睡以至昏迷嗜睡以至昏迷(腦脫水、缺氧腦脫水、缺氧) 少數(shù)患者表現(xiàn)為腹痛，酷似急腹癥，易誤診。部分患者以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)表現(xiàn)。少數(shù)患者表現(xiàn)為腹痛，酷似急腹癥，易誤診。部分患者以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)表現(xiàn)。 感染等誘因引起的臨床表現(xiàn)可被酮癥酸中

7、毒的表現(xiàn)掩蓋。感染等誘因引起的臨床表現(xiàn)可被酮癥酸中毒的表現(xiàn)掩蓋。LDL的代謝(圖解) 輕者僅血中酮體增高、尿中出現(xiàn)酮體，臨床上可無明顯癥狀。輕者僅血中酮體增高、尿中出現(xiàn)酮體，臨床上可無明顯癥狀。 中重度患者由于血中酮體過多積聚而發(fā)生代謝性酸中毒，早期出現(xiàn)尿多、口渴，四肢無力中重度患者由于血中酮體過多積聚而發(fā)生代謝性酸中毒，早期出現(xiàn)尿多、口渴，四肢無力、疲乏、疲乏(缺乏能量缺乏能量)，食欲減退、惡心、嘔吐加重等癥狀。，食欲減退、惡心、嘔吐加重等癥狀。 隨著病情發(fā)展，患者出現(xiàn)頭痛，深大呼吸、呼氣有爛蘋果味；隨著病情發(fā)展，患者出現(xiàn)頭痛，深大呼吸、呼氣有爛蘋果味； 最后逐漸陷入嗜睡、意識模糊及昏迷最后

8、逐漸陷入嗜睡、意識模糊及昏迷(腦脫水、缺氧腦脫水、缺氧)。LDL的代謝(圖解)注：紅細胞以葡萄糖為能量，當葡萄糖不足時，運氧功能減弱，出現(xiàn)慢性缺氧。注：紅細胞以葡萄糖為能量，當葡萄糖不足時，運氧功能減弱，出現(xiàn)慢性缺氧。 尿糖強陽性，尿酮體也為陽性到強陽性；尿糖強陽性，尿酮體也為陽性到強陽性； 血糖顯著增高，通常高于血糖顯著增高，通常高于300 mg/dl(16.7mmol/L)； 血清酮體超過正常，常血清酮體超過正常，常5mmol/L(或或50mg/dl)； ( (參考值：參考值：) ) 血血CO2結(jié)合力結(jié)合力1； 培養(yǎng)的成纖維細胞上培養(yǎng)的成纖維細胞上LDL受體數(shù)量正常。受體數(shù)量正常。LDL的

9、代謝(圖解) 主要特征是血漿膽固醇和甘油三酯均升高、并出現(xiàn)一種異常的脂蛋白主要特征是血漿膽固醇和甘油三酯均升高、并出現(xiàn)一種異常的脂蛋白(IDL)，患者，患者CM、VLDL殘粒及殘粒及IDL均升高。如將此類患者的血漿脂蛋白先電泳，發(fā)現(xiàn)增高的脂蛋白出現(xiàn)在均升高。如將此類患者的血漿脂蛋白先電泳，發(fā)現(xiàn)增高的脂蛋白出現(xiàn)在區(qū)帶，應屬區(qū)帶，應屬-脂蛋白，但測定其密度卻脂蛋白，但測定其密度卻1.006gml，而一般，而一般-脂蛋白的密度脂蛋白的密度1.006 g/ml，故又稱為異常，故又稱為異常-脂脂蛋白血癥。這種異常蛋白血癥。這種異常-脂蛋白血癥常與前脂蛋白血癥常與前帶融合產(chǎn)生帶融合產(chǎn)生“闊闊帶帶”，所以也

10、稱寬，所以也稱寬-高脂蛋白血癥。高脂蛋白血癥。-前前-前前-正常正常 正常人群中正常人群中ApoE3/E3約占約占6575，III型高脂蛋白血癥患者則多為型高脂蛋白血癥患者則多為ApoE2/E2(ApoE2與與LDL受受體的親和力僅為體的親和力僅為ApoE3的的1%2%)。 但實際上絕大多數(shù)但實際上絕大多數(shù)ApoE2攜帶者并不表現(xiàn)為高脂蛋白血癥，僅攜帶者并不表現(xiàn)為高脂蛋白血癥，僅2的的ApoE2攜帶者發(fā)生明顯的攜帶者發(fā)生明顯的高脂蛋白血癥，因此本型除存在高脂蛋白血癥，因此本型除存在ApoE變異外，應還有其他的遺傳或環(huán)境因素的異常，估計人群變異外，應還有其他的遺傳或環(huán)境因素的異常，估計人群中中型

11、高脂蛋白血癥發(fā)生率為型高脂蛋白血癥發(fā)生率為1/50萬。萬。 含有含有apoE的脂蛋白的脂蛋白(CM、VLDL和和IDL)主要是通過受體介導的過程從血液中被清除，主要是通過受體介導的過程從血液中被清除，apoE起著關(guān)鍵起著關(guān)鍵的作用。當?shù)淖饔?。當apoE基因變異為基因變異為apoE2時，就不能與肝臟脂蛋白受體進行正常結(jié)合，因而引起患者體時，就不能與肝臟脂蛋白受體進行正常結(jié)合，因而引起患者體內(nèi)含內(nèi)含apoE的脂蛋白殘粒聚積，引起血漿中的脂蛋白殘粒聚積，引起血漿中CM、VLDL和和IDL濃度升高。濃度升高。 如同時有其他遺傳或環(huán)境因素引起富含如同時有其他遺傳或環(huán)境因素引起富含TG的脂蛋白合成增加，則

12、可產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。的脂蛋白合成增加，則可產(chǎn)生明顯的高脂蛋白血癥。 正常的正常的ApoE3可幫助可幫助IDL轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為LDL，而，而ApoE2則無此功能，因此，臨床上觀察到則無此功能，因此，臨床上觀察到III型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥患者的血漿患者的血漿LDL水平低下，但水平低下，但IDL水平顯著升高。水平顯著升高。ApoE可被可被LDL受體、受體、ApoE受體識別，受體識別，ApoB100可被可被LDL受體識別。受體識別。 最具特征性的臨床表現(xiàn)是手掌紋條狀黃色瘤最具特征性的臨床表現(xiàn)是手掌紋條狀黃色瘤(其它類型高脂血癥少見，具有一定的特異其它類型高脂血癥少見，具有一定的特異性性)。此

13、型患者體型一般較肥胖，往往早期出現(xiàn)動脈粥樣硬化且較嚴重，患者其冠心病和周。此型患者體型一般較肥胖，往往早期出現(xiàn)動脈粥樣硬化且較嚴重，患者其冠心病和周圍血管病患病率高。圍血管病患病率高。 血漿外觀混濁；血漿外觀混濁； 脂蛋白電泳圖譜上脂蛋白電泳圖譜上LDL帶與帶與VLDL帶融合，呈現(xiàn)一個寬而濃染帶融合，呈現(xiàn)一個寬而濃染 的色帶，稱為的色帶，稱為“闊闊帶帶”； TC和和TG均明顯升高，比例接近均明顯升高，比例接近1:1； VLDL-C血漿血漿TG0.3； 超速離心法結(jié)合電泳法可得到密度小于超速離心法結(jié)合電泳法可得到密度小于1.006的的-脂蛋白；脂蛋白； apoE分型多為分型多為E2E2純合子。純

14、合子。（3）主要生化檢驗）主要生化檢驗 又稱為高又稱為高VLDL血癥，是常見的高脂蛋白血癥，發(fā)病原因尚不完全清楚；家族性高血癥，是常見的高脂蛋白血癥，發(fā)病原因尚不完全清楚；家族性高TG血癥屬于血癥屬于型，為常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為型，為常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為VLDL升高而無升高而無CM血癥，血癥，LDL也不增加也不增加。（1 1）發(fā)病機制：）發(fā)病機制： VLDL降解減慢和合成增多均可造成此癥。但以前者為主；大量進食糖類食物可造成食餌性降解減慢和合成增多均可造成此癥。但以前者為主；大量進食糖類食物可造成食餌性高高VLDL血癥，故此型亦稱糖誘發(fā)的高脂蛋白血癥。一些藥物如含雌激素的口服避孕

15、藥、噻嗪血癥，故此型亦稱糖誘發(fā)的高脂蛋白血癥。一些藥物如含雌激素的口服避孕藥、噻嗪類利尿藥與本癥有關(guān)。類利尿藥與本癥有關(guān)。LDL的代謝(圖解) 臨床表現(xiàn)多樣化，可為原發(fā)性或繼發(fā)性。臨床表現(xiàn)多樣化，可為原發(fā)性或繼發(fā)性。 許多患者無癥狀，而僅于常規(guī)檢查時才發(fā)現(xiàn)許多患者無癥狀，而僅于常規(guī)檢查時才發(fā)現(xiàn)( (原發(fā)性原發(fā)性) )。45歲以上易患冠心病，但周圍血管病、歲以上易患冠心病，但周圍血管病、黃斑瘤不常見。黃斑瘤不常見。 繼發(fā)性者常見于肥胖、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、過量飲繼發(fā)性者常見于肥胖、慢性腎功能衰竭、腎病綜合征、糖尿病、甲狀腺功能減退癥、過量飲酒。酒。 只有家族性高

16、只有家族性高TG血癥的家庭成員才見于兒童和身材細長的患者。血癥的家庭成員才見于兒童和身材細長的患者。 IV型發(fā)生動脈粥樣硬化的危險性也增加，但不如型發(fā)生動脈粥樣硬化的危險性也增加，但不如型、型、型嚴重。此型患者可出現(xiàn)黃色瘤，型嚴重。此型患者可出現(xiàn)黃色瘤，糖耐量往往異常。糖耐量往往異常。LDL的代謝(圖解) 血清外觀可以是澄清也可以呈混濁，但靜置血漿并不出現(xiàn)上浮層；血清外觀可以是澄清也可以呈混濁，但靜置血漿并不出現(xiàn)上浮層； 脂蛋白電泳顯示脂蛋白電泳顯示VLDL增高而增高而LDL正常，正常，HDL降低；降低； 血漿血漿TC正?；騼H輕度升高，正?；騼H輕度升高，TG明顯升高；明顯升高； 常伴有其他生化

17、異常如高尿酸血癥和高血糖癥。常伴有其他生化異常如高尿酸血癥和高血糖癥。LDL的代謝(圖解) 又稱高又稱高VLDL血癥伴高血癥伴高CM血癥、混合型高甘油三酯血癥。此癥也可繼發(fā)于未控制的糖尿病血癥、混合型高甘油三酯血癥。此癥也可繼發(fā)于未控制的糖尿病、腎髓瘤、腎病綜合征、酒精中毒、胰腺炎等。、腎髓瘤、腎病綜合征、酒精中毒、胰腺炎等。（1 1）發(fā)病機制：）發(fā)病機制： 該病的生化缺陷仍不是很清楚?；颊唧w內(nèi)可能由于該病的生化缺陷仍不是很清楚?；颊唧w內(nèi)可能由于apoC缺乏、缺乏、LPL活性降低導活性降低導致致VLDL、CM分解代謝緩慢，致使該型出現(xiàn)高分解代謝緩慢，致使該型出現(xiàn)高CM血癥與高血癥與高VLDL血

18、癥混合存在。血癥混合存在。LDL的代謝(圖解) 常于常于20歲前發(fā)病，家族史明顯的歲前發(fā)病，家族史明顯的V V型者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達型者，丘疹狀黃色瘤的發(fā)病率可高達3050，并伴有并伴有急性胰腺炎及肝脾腫大。癥狀和體征與急性胰腺炎及肝脾腫大。癥狀和體征與型相同，可發(fā)生致命的急性胰腺炎。型相同，可發(fā)生致命的急性胰腺炎。 常伴有肥胖、葡萄糖耐量異常常伴有肥胖、葡萄糖耐量異常( (或糖尿病或糖尿病) )、高胰島素血癥、高尿酸血癥、冠狀動脈粥樣硬化、高胰島素血癥、高尿酸血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。有急性腹痛發(fā)作，常有肝脾腫大和四肢感覺異常，可見皮疹樣黃色瘤。性心臟病。有急性腹痛發(fā)作，常有

19、肝脾腫大和四肢感覺異常，可見皮疹樣黃色瘤。LDL的代謝(圖解) 靜置血漿可見上層為靜置血漿可見上層為“奶油樣奶油樣”，下層為混濁狀，屬于罕見的血清外觀；，下層為混濁狀，屬于罕見的血清外觀； 脂蛋白電泳顯示脂蛋白電泳顯示CM、VLDL增高；增高； 血漿血漿TC中度升高，中度升高，TG明顯升高，明顯升高，TCTG(mgmg)0.6；LDL和和HDL比正常低比正常低50或更或更低。低。LDL的代謝(圖解)LDL的代謝(圖解)病病 因因臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)LPL缺乏缺乏ApoCII缺陷缺陷腹痛腹痛(類似急腹癥類似急腹癥)、發(fā)疹性黃素瘤、發(fā)疹性黃素瘤、急性胰腺炎、急性胰腺炎LDL受體缺陷受體缺陷早期出現(xiàn)動脈

20、粥樣硬化早期出現(xiàn)動脈粥樣硬化結(jié)節(jié)性黃榴、肌腱黃瘤結(jié)節(jié)性黃榴、肌腱黃瘤ApoB100合合成增加成增加2倍倍動脈粥樣硬化、黃素瘤動脈粥樣硬化、黃素瘤糖代謝異常，易糖尿病糖代謝異常，易糖尿病ApoE3變變E2其它遺傳因素其它遺傳因素及環(huán)境因素及環(huán)境因素早期嚴重動脈粥樣硬化早期嚴重動脈粥樣硬化冠心病冠心病掌紋條狀黃素瘤掌紋條狀黃素瘤VLDL分解減慢分解減慢合成增加，合成增加，機制不詳機制不詳常見糖耐量異常，常見糖耐量異常，易糖尿病、黃素瘤少見易糖尿病、黃素瘤少見動脈粥樣硬化、冠心病動脈粥樣硬化、冠心病ApoCII缺陷缺陷LPL活性下降活性下降腹痛、發(fā)疹性黃素瘤、急性胰腺腹痛、發(fā)疹性黃素瘤、急性胰腺炎、易糖尿病炎、易糖尿病 化學法：化學法：LB反應法、三氯化鐵反應法、三氯化鐵-硫酸反應法硫酸反應法 酶法：膽固醇氧化酶法酶法：膽固醇氧化酶法 化學法：化學法： 酶法：磷酸甘油氧化酶法酶法：磷酸甘油氧化酶法 本實驗可粗略判斷血中脂蛋白是否異常增高；本實驗可粗略判斷血中脂蛋白是否異常增高； 實驗者禁食實驗者禁