腎病綜合征的診斷和治療

1、腎病綜合征的診斷和治療腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)大量蛋白尿大量蛋白尿 3.5g/d3.5g/d低蛋白血癥低蛋白血癥 30g/L30g/L高脂血癥高脂血癥水腫水腫腎病綜合征的分類(lèi)臨床分類(lèi)臨床分類(lèi)病理分類(lèi)病理分類(lèi)腎病綜合征的臨床分類(lèi)原發(fā)腎病綜合征原發(fā)腎病綜合征 型型 型型繼發(fā)腎病綜合征繼發(fā)腎病綜合征 SLE 過(guò)敏性紫癜過(guò)敏性紫癜 糖尿病糖尿病 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒 腫瘤腫瘤腎病綜合征的病理分類(lèi)微小病變微小病變系膜增生性腎炎系膜增生性腎炎膜增生性腎炎膜增生性腎炎局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化膜性腎病膜性腎病腎病綜合征的病理分類(lèi)微小病變微小病變 熒光：陰性熒光：陰性 光鏡：腎小球基本正常光鏡：

2、腎小球基本正常 電鏡：上皮細(xì)胞足突融合，空泡變性電鏡：上皮細(xì)胞足突融合，空泡變性 臨床：兒童、青少年、老年臨床：兒童、青少年、老年 型腎病綜合征型腎病綜合征腎病綜合征的病理分類(lèi)系膜增生性腎炎系膜增生性腎炎 熒光：熒光：IgG IgA IgM C3 光鏡：系膜細(xì)胞和基質(zhì)不同程度的增生光鏡：系膜細(xì)胞和基質(zhì)不同程度的增生 其余基本正常其余基本正常 電鏡：同光鏡電鏡：同光鏡 臨床：青少年、中年、老年臨床：青少年、中年、老年 多為多為型腎病綜合征型腎病綜合征腎病綜合征的病理分類(lèi)膜增生性腎炎膜增生性腎炎 熒光：熒光：C3、(IgG) 光鏡：基底膜增厚、系膜細(xì)胞增生、系光鏡：基底膜增厚、系膜細(xì)胞增生、系 膜

3、基質(zhì)擴(kuò)張膜基質(zhì)擴(kuò)張 電鏡：電子致密物沉積于內(nèi)皮下及系膜電鏡：電子致密物沉積于內(nèi)皮下及系膜 區(qū)、基膜內(nèi)、上皮下區(qū)、基膜內(nèi)、上皮下 臨床：青少年，臨床：青少年，型型NS,NS,貧血、貧血、C3C3腎病綜合征的病理分類(lèi) 局灶節(jié)段腎小球硬化局灶節(jié)段腎小球硬化 熒光：熒光：IgM C3 光鏡：局灶節(jié)段腎小球硬化，玻璃樣物光鏡：局灶節(jié)段腎小球硬化，玻璃樣物 質(zhì)沉積于內(nèi)皮下質(zhì)沉積于內(nèi)皮下 電鏡：大部分足突融合，上皮細(xì)胞與足電鏡：大部分足突融合，上皮細(xì)胞與足 突與基底膜脫離突與基底膜脫離 臨床：青少年，臨床：青少年，型腎病綜合征型腎病綜合征腎病綜合征的病理分類(lèi)膜性腎病膜性腎病 熒光：熒光：IgG C3 光鏡：

4、基底膜增厚，上皮下免疫復(fù)合物光鏡：基底膜增厚，上皮下免疫復(fù)合物 沉積沉積 電鏡：電子致密物沉積于上皮下電鏡：電子致密物沉積于上皮下 臨床：成年人，臨床：成年人，、型型NSNS腎病綜合征的診斷腎病綜合征的診斷原發(fā)病的診斷原發(fā)病的診斷臨床診斷臨床診斷病理診斷病理診斷腎功能診斷腎功能診斷腎病綜合征的治療腎病綜合征的治療原發(fā)病的治療原發(fā)病的治療對(duì)癥支持治療對(duì)癥支持治療合并癥的治療合并癥的治療腎病綜合征的治療腎病綜合征的治療微小病變：激素微小病變：激素 （免疫抑制劑）（免疫抑制劑）系膜增生性腎炎：激素系膜增生性腎炎：激素 （免疫抑制劑）（免疫抑制劑）膜增生性腎炎：四聯(lián)療法膜增生性腎炎：四聯(lián)療法局灶節(jié)段性

5、腎小球硬化：激素局灶節(jié)段性腎小球硬化：激素+ +免疫抑制劑免疫抑制劑膜性腎?。杭に啬ば阅I病：激素+ +免疫抑制劑免疫抑制劑難治性原發(fā)性腎病綜合征難治性原發(fā)性腎病綜合征難治性原發(fā)性腎病綜合征定義難治性原發(fā)性腎病綜合征定義微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴(lài)或抵抗型；膜性微小病變及系膜增生性腎炎中激素依賴(lài)或抵抗型；膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化及膜增生性腎炎中激素抵抗型。型。激素依賴(lài)激素依賴(lài)應(yīng)用皮質(zhì)激素有效，但撤藥過(guò)程中復(fù)發(fā)應(yīng)用皮質(zhì)激素有效，但撤藥過(guò)程中復(fù)發(fā)2 次或以上。次或以上。激素抵抗激素抵抗應(yīng)用強(qiáng)的松或相當(dāng)于強(qiáng)的松應(yīng)用強(qiáng)的松或相當(dāng)于強(qiáng)的松1mg/k

6、g/d以上達(dá)以上達(dá)8-12周以上周以上無(wú)效。無(wú)效。腎病綜合征的治療腎病綜合征的治療新型免疫抑制劑新型免疫抑制劑-霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF） 驍驍 悉悉MMF的作用機(jī)理的作用機(jī)理T細(xì)胞和細(xì)胞和B細(xì)胞比其它類(lèi)型細(xì)胞更多地依賴(lài)?guó)B細(xì)胞比其它類(lèi)型細(xì)胞更多地依賴(lài)?guó)B嘌呤核苷酸從頭合成途徑。嘌呤核苷酸從頭合成途徑。 MMF對(duì)對(duì)T、B淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程中淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程中DNA的合的合成，有選擇性抑制作用。成，有選擇性抑制作用。因而，因而，MMF能對(duì)能對(duì)IMPDH產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的抑制，從而阻斷的抑制，從而阻斷T、B淋巴細(xì)胞的淋巴細(xì)胞的DNA合成，合成，通過(guò)抗增殖作用產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。通過(guò)抗

7、增殖作用產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。CD4CD4皮質(zhì)類(lèi)固醇激素供體 HLAIL-1IL-2受體IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受體IL-2受體克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗體生成補(bǔ)體激活免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫體液免疫腎 臟CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由由 CellCept 阻斷阻斷由由 CellCept 阻斷阻斷抗原提呈細(xì)胞B細(xì)胞B細(xì)胞由由 CellCept 阻斷阻斷由由 CellCept 阻斷阻斷CD8CD8T輔助細(xì)胞CD4細(xì)胞毒 T 細(xì)胞CD8B 細(xì)胞T輔助細(xì)胞CD4驍悉作用于淋巴細(xì)胞激活后的后期反應(yīng)，使細(xì)胞停留在細(xì)胞分

8、裂周期的S 期，阻斷分化，高選擇性抑制T，B淋巴細(xì)胞增殖。作用位點(diǎn)MMF的作用機(jī)理MMF作用機(jī)理研究進(jìn)展作用機(jī)理研究進(jìn)展抑制抑制 T、B- 淋巴細(xì)胞增殖淋巴細(xì)胞增殖 (Eugui et al 1991)抑制抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體 (Allison et al 1991, Chang et al 1993, Eugui et al 1995)抑制糖基化和黏附分子表達(dá)抑制糖基化和黏附分子表達(dá) (Allison et al 1993)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生 (Chang et al 1993, Nagy et al 1993)抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞, 成纖維細(xì)

9、胞和上皮細(xì)胞增生成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞增生 (Allison & Eugui 1993, Eugui et al 1991, Raisanen-Sokolowski et al 1995)終止排斥反應(yīng)終止排斥反應(yīng) (Platz et al 1991)在慢性排斥反應(yīng)動(dòng)物模型顯示有效在慢性排斥反應(yīng)動(dòng)物模型顯示有效 (Morris et al 1990, Steele et al 1993, OHair et al 1994, Gregory et al 1995)MMF作用機(jī)理研究進(jìn)展作用機(jī)理研究進(jìn)展阻斷人抗體反應(yīng)阻斷人抗體反應(yīng) (Kimball et al 1996, Smith et a

10、l 1998, Duane et al 2000)降低降低PRAs (Schmid et al 1998, Montgomery et al 2000, Schweitzer et al 2000) 減少人血小板聚集減少人血小板聚集 (Malyszko et al 2000)抑制淋巴細(xì)胞向排斥反應(yīng)和炎癥反應(yīng)局部的遷移抑制淋巴細(xì)胞向排斥反應(yīng)和炎癥反應(yīng)局部的遷移 (Li et al 1998, Blaheta et al 1999)抑制抑制 IL-12 & INF ，但不抑制，但不抑制 IL-10。 有利于有利于Th2反應(yīng)反應(yīng) (Lui et al 1998, Mehling et al

11、2000)減少人黏附分子減少人黏附分子 (VCAM) 表達(dá)表達(dá) (Li et al 1998)抑制巨噬細(xì)胞的成熟和功能抑制巨噬細(xì)胞的成熟和功能 (Mehling et al 2000)減少共刺激分子減少共刺激分子 (CD40, 80 & 86), MHC 和黏附分子在樹(shù)突和黏附分子在樹(shù)突狀細(xì)胞的表達(dá)狀細(xì)胞的表達(dá) (Mehling et al 2000)MMF作用機(jī)理研究進(jìn)展作用機(jī)理研究進(jìn)展減少減少 iNOS催化下的催化下的NO產(chǎn)生產(chǎn)生(Senda et al 1995, Winklhofer et al 1999)誘導(dǎo)活化誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 (Cohn et al 1996)，

12、 但不準(zhǔn)對(duì)腎小管上但不準(zhǔn)對(duì)腎小管上皮皮 (Pardo-Mindan et al 1999)對(duì)對(duì)anti-CD40L單抗誘導(dǎo)免疫耐受的作用無(wú)拮抗單抗誘導(dǎo)免疫耐受的作用無(wú)拮抗 (Smiley et al 2000) 對(duì)活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（對(duì)活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（AICD）無(wú)抑制作用）無(wú)抑制作用 (T. Strom) 抑制卡氏肺囊蟲(chóng)抑制卡氏肺囊蟲(chóng) (Oz & Hughes 1997, Keown et al 1996)抑制抑制 HIV復(fù)制復(fù)制 (Ichimura & Levy 1995, Margolis et al 1999, Chapuis et al 2000)抑制抑制HBV復(fù)制

13、復(fù)制 (Gong et al 1999)抑制抑制HCV復(fù)制復(fù)制 (有爭(zhēng)議有爭(zhēng)議)驍悉藥代動(dòng)力學(xué)驍悉藥代動(dòng)力學(xué)口服后迅速水解為具有免疫抑制活性的口服后迅速水解為具有免疫抑制活性的MPA 口服平均生物利用度達(dá)口服平均生物利用度達(dá)94%吸收完全，個(gè)體差異小，無(wú)須監(jiān)測(cè)血中濃度吸收完全，個(gè)體差異小，無(wú)須監(jiān)測(cè)血中濃度 97%MPA與蛋白質(zhì)結(jié)合與蛋白質(zhì)結(jié)合驍悉藥代動(dòng)力學(xué)驍悉藥代動(dòng)力學(xué)腸肝再循環(huán)出現(xiàn)第二個(gè)血漿腸肝再循環(huán)出現(xiàn)第二個(gè)血漿MPA濃度高峰濃度高峰 MPA主要通過(guò)腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶主要通過(guò)腸胃和肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶代謝代謝 形成無(wú)生物活性的酚化葡萄糖苷糖（形成無(wú)生物活性的酚化葡萄糖苷糖（MPAG

14、） 排泄主要通過(guò)腎臟，尿中排泄主要通過(guò)腎臟，尿中87%以以MPAG形式形式排出排出 以以MPA形式排出形式排出1% MMF的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用MMF在難治性腎病綜在難治性腎病綜合征中的應(yīng)用合征中的應(yīng)用觀察性研究證實(shí)對(duì)于難治性原發(fā)性腎病綜合觀察性研究證實(shí)對(duì)于難治性原發(fā)性腎病綜合征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素征中微小病變和系膜增生性腎炎表現(xiàn)為激素依賴(lài)或激素抵抗者，依賴(lài)或激素抵抗者，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有聯(lián)合糖皮質(zhì)激素有肯定療效?？捎糜诃h(huán)磷酰胺等藥物無(wú)效或有肯定療效。可用于環(huán)磷酰胺等藥物無(wú)效或有嚴(yán)重副作用時(shí)。嚴(yán)重副作用時(shí)。 目前觀察性研究資料顯示目前觀察性研究資料顯示MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)聯(lián)合糖皮

15、質(zhì)激素對(duì)難治性原發(fā)性腎病綜合征中膜性腎病、激素對(duì)難治性原發(fā)性腎病綜合征中膜性腎病、局灶節(jié)段腎小球硬化癥亦有部分療效。局灶節(jié)段腎小球硬化癥亦有部分療效。驍悉治療驍悉治療41例原發(fā)例原發(fā)NS臨床臨床（ 復(fù)復(fù) 發(fā)發(fā).難難 治）治） 男性男性2828例，女性例，女性1313例例 平均年齡平均年齡38. 238. 214.114.1（14147171）歲）歲 病理診斷：病理診斷：MCD 5MCD 5例；例；MsPGN 14MsPGN 14例；例；MN 18MN 18例例 FSGS 3FSGS 3例；例；MPGN 1MPGN 1例例 驍悉初始劑量驍悉初始劑量1.01.02.02.0g/d,g/d,持續(xù)持續(xù)

16、3 3月月 減藥劑量減藥劑量0.5-0.75g/d,0.5-0.75g/d,持續(xù)持續(xù)3 3月或以上月或以上 重復(fù)腎活檢重復(fù)腎活檢4 4例例( (治療治療6 6月月) )MMF治療難治性腎病綜合癥治療難治性腎病綜合癥MCDMsPGNMNFSGSMPGN完全緩解完全緩解21021部分緩解部分緩解3411無(wú)效無(wú)效合計(jì)合計(jì)5145182311MMF治療抵抗性膜性腎病治療抵抗性膜性腎病 16例例MN：15例激素抵抗，例激素抵抗，6例細(xì)胞毒藥物無(wú)效，例細(xì)胞毒藥物無(wú)效，5例例 CsA無(wú)效無(wú)效 MMF 0.5-2.0g/d治療治療8個(gè)月，激素逐步減量個(gè)月，激素逐步減量 14例完成例完成6個(gè)月治療，有效率個(gè)月治

17、療，有效率9/13 蛋白尿減半的中位數(shù)時(shí)間：蛋白尿減半的中位數(shù)時(shí)間：3個(gè)月個(gè)月 Scr、Salb無(wú)變化，膽固醇從無(wú)變化，膽固醇從265233mg/dl（P0.001) 副反應(yīng)；副反應(yīng)；WBC減少、腹瀉和病毒感染各減少、腹瀉和病毒感染各1例。例。Miller G et al, AJKD, 2000MMF在部分原發(fā)性難治性的在部分原發(fā)性難治性的MN中可明顯減中可明顯減少蛋白尿，預(yù)測(cè)在對(duì)其他免疫抑制劑治療尚少蛋白尿，預(yù)測(cè)在對(duì)其他免疫抑制劑治療尚未失敗的未失敗的MN病人中，使用病人中，使用MMF效果更好。效果更好。MMF治療抵抗性膜性腎病治療抵抗性膜性腎病 結(jié)論：Miller G et al, AJK

18、D, 2000MMF治療原發(fā)性腎小球疾病治療原發(fā)性腎小球疾病 46例，例，M/F:28/18，平均，平均45.5歲歲 MCD 15.2%，F(xiàn)SGS 39.1%，MN 37%, 其他其他8.7% Up/c 4.7 1.1，SAlb 3.4 4.1g/dl (P0.001) 腎功能得到改善： SCr 1.3 1.2mg/dl，100/Scr 76.9 83.3(P0.05) GFR 59.4 67.3ml/min/1.73m2 (P0.05)Choi MJ et al, KI, 2002MMF治療原發(fā)性腎小球疾病治療原發(fā)性腎小球疾病MCD：5/6完全撤除激素完全撤除激素FSGS：Up/c 2.7

19、0.8 (P=0.001)MN： Up/c 7.3 1.5 (P=0.001)其他：其他： IgAN(n=3): 蛋白尿部分緩解，蛋白尿部分緩解，2/3腎功能有改善腎功能有改善MPGN(n=1):蛋白尿部分緩解，腎功能有改善蛋白尿部分緩解，腎功能有改善結(jié)論： MMF治療原發(fā)性GN，大部分患者能耐受，并能撤除激素，改善腎病綜合征，穩(wěn)定腎功能Choi MJ et al, KI, 2002MMF在腎臟疾病中的在腎臟疾病中的使用方法使用方法使用方法使用方法 成人推薦起始應(yīng)用劑量為成人推薦起始應(yīng)用劑量為1.5g/d。個(gè)別體。個(gè)別體重超大或病情嚴(yán)重者可予重超大或病情嚴(yán)重者可予2.0g/d，每天分，每天分兩

20、次空腹服用。兩次空腹服用。 誘導(dǎo)治療期為誘導(dǎo)治療期為3至6個(gè)月，以后逐漸減量。以后逐漸減量。 維持劑量不應(yīng)小于維持劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時(shí)間維持治療時(shí)間過(guò)短過(guò)短(如如6個(gè)月個(gè)月)，則停藥后易復(fù)發(fā)。在停，則停藥后易復(fù)發(fā)。在停用用MMF后可繼以其它免疫抑制劑維持。后可繼以其它免疫抑制劑維持。 驍悉治療原發(fā)性腎病綜合征用法驍悉治療原發(fā)性腎病綜合征用法 初初 始劑始劑 量量 11.5g/d, 分分 二二 次次 服服 持持 續(xù)續(xù) 36 個(gè)個(gè) 月月 減減 藥劑量藥劑量 0.51.0 g/d, 分分 二次二次 服服 持持 續(xù)續(xù) 36 月月 維維 持持 劑量劑量 0.50.25/d, 一一 次次

21、 服服 維持維持 一段時(shí)間一段時(shí)間副作用副作用 MMF的的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素孢素A等其它免疫抑制劑為輕。等其它免疫抑制劑為輕。 但少數(shù)患者仍可有嚴(yán)重副作用。但少數(shù)患者仍可有嚴(yán)重副作用。 用藥過(guò)程中仍應(yīng)密切觀察。用藥過(guò)程中仍應(yīng)密切觀察。 長(zhǎng)期副作用尚無(wú)臨床資料。長(zhǎng)期副作用尚無(wú)臨床資料。副作用副作用（1）胃腸道癥狀：）胃腸道癥狀：MMF藥物代謝過(guò)程中存在藥物代謝過(guò)程中存在肝腸循環(huán)，空腹服藥可以提高藥物利用度。但肝腸循環(huán)，空腹服藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等，多在減量后好轉(zhuǎn)。等，多在減量后好

22、轉(zhuǎn)。（2）細(xì)菌感染：）細(xì)菌感染：大劑量大劑量MMF治療過(guò)程中可合治療過(guò)程中可合并各種細(xì)菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和并各種細(xì)菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用用MMF，嚴(yán)重者應(yīng)將，嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。減量或停用。副作用副作用（3）骨髓抑制：）骨髓抑制： 可有可有WBC減少，減少，3000/dL時(shí)時(shí)MMF應(yīng)減半量，待應(yīng)減半量，待WBC計(jì)計(jì)數(shù)恢復(fù)后數(shù)恢復(fù)后MMF劑量可考慮回到原量；如劑量可考慮回到原量；如WBC2000/dL則則應(yīng)停藥。應(yīng)停藥。個(gè)別可出現(xiàn)貧血，減量后可恢復(fù)，但較快出現(xiàn)的嚴(yán)重貧血個(gè)別可出現(xiàn)貧血，

23、減量后可恢復(fù)，但較快出現(xiàn)的嚴(yán)重貧血（如（如2周內(nèi)下降達(dá)周內(nèi)下降達(dá)2g/dL）則應(yīng)及時(shí)停藥。）則應(yīng)及時(shí)停藥。血小板減少罕見(jiàn)，如血小板減少罕見(jiàn)，如PLT下降達(dá)下降達(dá)6.0萬(wàn)萬(wàn)/dl，應(yīng)及時(shí)停藥，應(yīng)及時(shí)停藥。副作用副作用（4）病毒感染：）病毒感染：可出現(xiàn)各種病毒感染，如皰可出現(xiàn)各種病毒感染，如皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等感染。應(yīng)加用相應(yīng)抗病疹病毒、巨細(xì)胞病毒等感染。應(yīng)加用相應(yīng)抗病毒治療。嚴(yán)重者應(yīng)將毒治療。嚴(yán)重者應(yīng)將MMF減量或停用。減量或停用。（5）腫瘤：）腫瘤：長(zhǎng)期服用時(shí)應(yīng)警惕，合理用藥時(shí)長(zhǎng)期服用時(shí)應(yīng)警惕，合理用藥時(shí)發(fā)生率小于發(fā)生率小于3%副作用副作用（6）致畸：）致畸：服服MMF期間基停藥期間基停藥6周內(nèi)婦周內(nèi)婦女仍需避孕女仍需避孕（7）其它：）其它：個(gè)別病人可以出現(xiàn)一過(guò)性個(gè)別病人