IL細胞因子及其受體家族研究進展

1、白介素IL-17細胞因子及其受體家族研究進展白介素-17（IL-17）主要由T輔助細胞TH17產(chǎn)生。IL-17可以直接或間接誘導多種細胞因子、趨化因子、炎癥因子和抗微生物蛋白來識別介導自身免疫和慢性感染的靶基因，最近的研究已經(jīng)證明，IL-17與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。白介素-17（IL-17）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的成員有6個，分別是：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被稱為IL-25）和IL-17F。隨著研究的深入，IL-17產(chǎn)生細胞除了TH17細胞外，還有很多其它類型的細胞可以產(chǎn)生，比如：巨噬細胞、樹突狀細胞、CD-T細胞、自然殺傷T（NKT）細胞、CD8+ T細胞、調(diào)

2、節(jié)性T細胞（Tregs）、嗜中性粒細胞、肥大細胞、骨髓源性抑制細胞（MDSCs）和淋巴組織誘導物（LTi）細胞等，在上皮細胞、周細胞、平滑肌細胞和腫瘤細胞中也可產(chǎn)生白介素IL-17。在IL-17家族的6個成員中，IL-17A是IL-17家族的原型，IL-17F與之同源性最高（50%），并且編碼基因定位于染色體的同一區(qū)域6p12，其它與IL-17A同源性較差，只有16%-30%，且定位在不同的染色體上。但這些細胞因子在人、鼠種屬間的保守性較高（62-80%）。IL-17家族成員以同源二聚體或異源二聚體的形式發(fā)揮功能。IL-17A、IL-17E、IL-17F是重要的促炎癥因子，而IL-17B、IL

3、-17C、IL-17D的功能還尚待研究。白介素IL-17受體（IL-17R）家族由5個成員組成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。IL-17R由27個氨基酸的N-末端信號肽、293氨基酸胞外結(jié)構(gòu)域、21個氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域和525個氨基酸異常長的胞質(zhì)尾巴構(gòu)成的單程跨膜蛋白。IL-17受體家族成員之間可以組合成不同的復合物，如IL-17RA與IL-17RC復合體介導細胞對IL-17A與IL-17F的反應(yīng)，IL-17RA與IL-17RB復合體介導細胞對IL-17E的反應(yīng)。IL-17RA作為這個家族迄今為止最大的分子，編碼的基因位于染色體22上，是至少4

4、個配體傳遞信號的通用亞基。其他受體的編碼基因位于染色體3上。L-17RA廣泛表達，特別是在造血組織中表達水平高。IL-17RB能結(jié)合IL-17B與IL-17E，它主要表達于各種內(nèi)分泌組織及腎、肝和TH2細胞。IL-17RD負調(diào)控FGF介導的Ras-MAPK及PI3K信號通路。人的IL-17RD也能抑制FGF依賴的ERK激活與FGF依賴的增殖,但鼠的IL-17RD卻能結(jié)合TAK1激活MAP2K4-JNK信號通路。IL-17受體家族中被了解最少的成員是IL-17RE，近來研究表明IL-17C可能是它的配體。白細胞-17（IL-17），屬于促炎細胞因子，參與先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，與多種疾病相關(guān)，如傳

5、染病、自身免疫性疾病和癌癥。最新的研究成果證明IL-17不僅通過調(diào)節(jié)腫瘤血管發(fā)生和增強腫瘤免疫逃逸而在腫瘤發(fā)生中具有致癌作用，而且通過增強自然殺傷（NK）細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的激活和通過將嗜中性粒細胞、NK細胞和CD4+和CD8+ T細胞募集到腫瘤組織。在癌癥研究方面，可以說白介素IL-17及其受體是一把“雙刃劍”，既可以致癌也可以抑癌。已有研究數(shù)據(jù)證明在胃癌、成神經(jīng)管細胞瘤、卵巢癌、結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、蕈樣真菌病和Sezary綜合征的腫瘤組織中IL-17高表達，IL-17的表達與惡性腫瘤的侵襲性呈正相關(guān)。雖然致癌的機制尚不清楚，但數(shù)據(jù)說明，IL-17可

6、能通過抑制腫瘤細胞凋亡、損害抗腫瘤反應(yīng)、促進腫瘤血管生成和促進腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲而發(fā)揮致癌作用。雖然IL-17具有潛在的致癌作用，但是仍然有大量的實驗證據(jù)支持IL-17在腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中可以起到抑制腫瘤的作用。研究證明，胃腺癌、食管鱗狀細胞癌（ESCC）、卵巢癌、慢性淋巴細胞性白血病和子宮頸腺癌患者體內(nèi)IL-17表達高的5年生存率顯著高于表達低的患者。當然，具體是機制還不明確，但是可以知道IL-17通過招募T淋巴細胞調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答、增強NK細胞活性、通過IL-6和IL-12信號傳導促進CTL的產(chǎn)生和激活、促進嗜中性粒細胞浸潤、抑制腫瘤細胞侵襲等來發(fā)揮抗腫瘤作用。白介素IL-17及其受體家族

7、在自身免疫疾病方面的研究進展。在多發(fā)性硬化（MS）疾病的研究中，表明用抗IL-17中和抗體處理髓鞘免疫的小鼠，只能減輕病情或者延遲發(fā)病時間，而不能完全阻止發(fā)病。在風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）研究中，中和IL-17或其受體可消退風濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀，在膠原誘導的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，IL-17缺陷可保護宿主小鼠免受膠原誘導的關(guān)節(jié)炎的侵害，而用基因治療手段加入IL-17可加重病情。所以，IL-17在風濕性關(guān)節(jié)炎中既能導致炎癥又能造成骨損壞。IL-17可以誘導軟骨、滑膜細胞、巨噬細胞和骨細胞分泌TNFa、IL-1b與IL-6等促炎癥細胞因子。這些促炎癥因子導致風濕性關(guān)節(jié)炎突然發(fā)作。IL-17還能刺激多種趨化因子的

8、產(chǎn)生，包括IL-8/CXCL8、CXCL1、CXCL2、CCL20、CCL2與CCL7，這些因子將粒細胞、巨噬細胞與淋巴細胞招募到滑膜從而加重炎癥。此外，諾華公司的一項通過人IgG單克隆抗體(AIN457)特異阻斷IL-17從而緩解牛皮癬的治療方案已經(jīng)進入了II期臨床研究階段。白介素IL-17及其受體在真菌感染中可能會因感染途徑的不同而起到截然不同的作用-保護或破壞，比如白色念珠菌靜脈注射致病時，IL-17起保護宿主的作用；而注射進腸內(nèi)導致粘膜感染時，IL-17反而加重炎癥。此外，IL-17也在機體防御寄生蟲的過程中起到重要的保護作用。IL-17也能參與病毒免疫反應(yīng)，對機體造成有益或有害的影響

9、。在某些病毒感染背景下，IL-17通過促成細胞因子風暴(cytokine storm)起到了事與愿違的致病作用。在一個流感病毒感染模型中，IL-17A與IL-17F在感染后兩天即被誘導,IL-17RA-/-小鼠中中性粒細胞趨化因子與炎癥因子表達減少，從而表現(xiàn)出比野生型小鼠更高的存活率。在另一個用鼠泰勒氏腦脊髓炎病毒(TMEV)導致脫髓鞘疾病的模型中，IL-17通過上調(diào)抗凋亡分子使感染的星型細胞難以凋亡從而強化病毒持續(xù)感染。在白介素IL-17及其受體家族中研究最多的細胞因子是IL-17A。IL-17A結(jié)合受體，誘導促炎細胞分泌趨化因子或細胞因子，參與組織重塑，參與急性期反應(yīng)。IL-17A與其他細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1b和干擾素-g的協(xié)同作用，可以增強各種靶細胞的促炎反應(yīng)。IL-17A對宿主抗菌反應(yīng)至關(guān)重要，如果IL-17A的缺乏，生物體就容易感染真菌或細菌，并加劇硫酸葡聚糖鈉（DSS