先天性馬蹄內翻足病因學研究進展

1、先天性馬蹄內翻足病因學研究進展            【關鍵詞】  先天性馬蹄內翻足 病因學 研究進展        先天性馬蹄內翻足(congenital clubfoot，CCF)是較常見的一種先天畸形，發(fā)病率0.1。本病既可雙側發(fā)病，也可單側發(fā)病。雙側發(fā)病占50略多，單側發(fā)病時右側多于左側。男女均可發(fā)病，男多于女，男女比例約為21?；伟ㄇ白銉仁?、跟骨內翻和踝關節(jié)馬蹄三部分，同時都合并脛骨

2、內旋。自Scape于1803年首次研究CCF的病因以來，病因目前還不清楚，因研究的角度、對象、取材以及采用的技術、方法的不同，得出的病因也不同，出現(xiàn)了多種學說觀點。    1  遺傳因素    流行病學的調查研究提示我們，遺傳因素在CCF的發(fā)病中起重要作用。目前已公認，CCF的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果1。先天性馬蹄內翻足的遺傳模式被稱作復合性遺傳，其特點包括：a)多基因遺傳；b)非遺傳因子如環(huán)境毒物、病毒等作用；c)有一個因素性的基因，但受到其他因素如基因、環(huán)境的調控；d)雖然引起畸形的原因不同，但表型相似2。

3、Dobbs等3指出家族性馬蹄足患兒中，屈肌異常在一級親屬中的出現(xiàn)概率增大，提示了遺傳因素在CCF的發(fā)病中起重要作用。    近幾年有關胚胎發(fā)育的基因調控研究已經取得了初步進展，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)轉錄因子Hox(homeobox，Hox)基因可能為CCF的相關基因。Hox基因家族是成簇存在的同源異型盒基因，具有一段長約180 bp的同源序列。Hox基因是高表達的DNA序列，在肢體發(fā)生中發(fā)揮著控制性的影響作用4。Hox基因在肢體發(fā)生中的基本作用是：a)調節(jié)軟骨細胞增殖分化的速率和時機；b)調節(jié)未分化間充質的增殖；c)參與間充質凝集成原生質的原基；d)參與軟骨細胞的組建。每一簇Ho

4、x基因在調控前后軸方向上的表達，Hox主要是分布于遠近軸方向上5。王大佳等6對32個單純性馬蹄內翻足核心家系進行連鎖不平衡分析，發(fā)現(xiàn)Hox D基因簇內的Hox4Ep多態(tài)位點存在傳遞不平衡，提示Hox D基因簇內可能存在單純性馬蹄內翻足的易感基因。王莉莉等7研究證明了HoxD12、HoxD13可能是單純性馬蹄內翻足重要的易感基因，提示HoxD12、HoxD13基因在胚胎肢體發(fā)育中起作用。HoxD基因表達于整個胚胎期和新生兒期，并且實驗證明，Hox D9不僅調節(jié)正常關節(jié)的早期形成，而且參與出生后關節(jié)疾病的病理過程。所以作者推測，Hox基因不僅在胚胎形成過程中調節(jié)后肢發(fā)育，導致CCF畸形，而且在出生

5、以后將繼續(xù)表達，使CCF的病理改變陸續(xù)出現(xiàn)并逐漸加重。    TBX基因是一個進化上高度保守的基因家族，編碼含有特征性DNA結合域的轉錄因子。目前發(fā)現(xiàn)TBX基因與胚胎發(fā)育的時空表達模式有關8。大量研究表明TBX25是脊椎動物肢體發(fā)育的重要調控基因，其功能的改變將導致肢體發(fā)育畸形9。Davenport等10曾建立純合性TBX3基因突變鼠模型，結果導致鼠肢體發(fā)育畸形。而且，近年來越來越多的研究資料表明人TBX3基因突變導致的尺骨乳腺綜合征均伴有肢體發(fā)育畸形，這些實例提示TBX3基因與人類肢體畸形的發(fā)生有關。因此推測，CCF的發(fā)生也可能是肢體發(fā)育過程中TBX3基因調控異

6、常所致。任舒月等11收集CCF家系進行CCF與PAX5、PAX6和TBX3基因的相關性研究，結果提示：CCF與PAX5和PAX6基因共同所在的染色體區(qū)域9p13無關聯(lián)，PAX5和PAX6基因可能不是CCF的易感基因；CCF與TBX3基因所在的染色體區(qū)域12q24有關聯(lián)，TBX3基因可能是CCF的易感基因。最近，Heck等12發(fā)現(xiàn)，CASP10基因與CCF在一定程度上存在聯(lián)系。    2  組織異常    一部分學者認為CCF原發(fā)病理改變在跗骨。Fritsch等13通過對CCF距骨骨化的不同發(fā)育階段進行比較，發(fā)現(xiàn)本病的骨改變主

7、要發(fā)生在距骨，隨后跟骨、舟骨等亦發(fā)生變化。Roye等14學者通過對胚胎期足的動態(tài)變化研究指出，胚胎期脛腓骨遠端及其同側足骨的發(fā)育紊亂可能是致畸因素。杜世新等15提出CCF在胚胎發(fā)育期即有足的馬蹄內翻且畸形程度隨生長發(fā)育而逐步加重，距、跟、跗骨在胚胎階段即出現(xiàn)發(fā)育不良。Gilbert等16指出患足跟骨軟骨細胞稀少，軟骨導管減少，生長盤沒有分化的軟骨細胞區(qū)；其軟骨細胞小而平，細胞外蛋白聚糖含量下降，類似關節(jié)軟骨，趨向永久軟骨，骨化中心缺少骨針，軟骨內骨化停滯。Guo等17研究發(fā)現(xiàn)IGF和IGFBP6是骨骼發(fā)育和成骨細胞增殖的重要調控因素。有學者認為軟組織攣縮可能是CCF的病因。Ippolito18

8、最近通過對4 例流產胎兒進行解剖學和組織學研究證實，小腿腓腸肌和結締組織中纖維組織明顯增加，提出軟組織攣縮導致馬蹄內翻足畸形的理論。但Khan等19利用透射電鏡研究顯示患足結締組織(包括關節(jié)囊、筋膜、韌帶、腱鞘)并不存在肌纖維母細胞樣細胞或典型的肌纖維母細胞，所鑒定的兩種細胞主要是成纖維細胞和肥大細胞。部分成纖維細胞含有網狀微絲，但缺少微束、基板、質膜及附著斑而不同于肌纖維母細胞。van der Sluijs等20證明馬蹄內翻足踝關節(jié)囊膠原分子的羥賴氨酸殘基數(shù)、吡啶基交聯(lián)數(shù)均與正常無異，說明膠原分子是正常的，其排列也是正常的。這兩項研究對攣縮學說提出了明確的質疑，最終的結論尚待研究。 

9、;   3  神經肌肉異常    有些學者認為先天性馬蹄內翻足是胎兒早期肌力不平衡的結果，而肌力的改變是以神經異常為基礎的，骨骼、關節(jié)和軟組織攣縮是繼發(fā)于肌力不平衡的適應性改變。    Ahmed等21應用半定量分析小鼠髖及踝關節(jié)神經纖維降鈣素基因相關肽的濃度，指出感覺傳入信號的缺乏歸結于先天性馬蹄足纖維變性及軟組織攣縮。研究發(fā)現(xiàn)CCF足小腿肌肉各肌群運動終板和神經纖維存在著退變和再生，運動終板存在功能障礙，與一些神經源性疾病中的病理變化相一致。SantosAlvarez等22在維甲酸誘導胎鼠馬蹄內翻足實

10、驗中發(fā)現(xiàn)，畸形發(fā)生率達90，組織學研究發(fā)現(xiàn)胚芽中神經結構和間充質減少，細胞形態(tài)失常，提示胚胎發(fā)育過程中神經分化受阻可能導致下肢畸形。DelgadoBaeza等23通過胃管灌入維甲酸誘導胎鼠馬蹄內翻足實驗中發(fā)現(xiàn)除畸形誘導率達86.5外，尚合并顱面骨發(fā)育障礙、神經管畸形、手畸形等其他異常，同時脊髓胸腰段前角神經原減少，有較多前角細胞凋亡等病理變化，提示CCF畸形的產生與神經和脊髓發(fā)育有關。杜世新等24提出維甲酸除誘發(fā)CCF外，尚合并脊柱裂、肛門直腸等畸形。其中神經管畸形發(fā)生率為15.5，加大劑量后增至34.5，而CCF發(fā)生率則高達83.9。在脊髓中發(fā)現(xiàn)：脊髓前角神經元減少、膠質細胞增多及有較多前角

11、細胞凋亡等病理改變。Macnicol25及杜世新等26對先天性馬蹄內翻足患兒進行體感誘發(fā)電位測定，發(fā)現(xiàn)不僅患兒的體感誘發(fā)電位發(fā)生改變，而且與畸形的嚴重程度成正相關。這一發(fā)現(xiàn)亦支持馬蹄內翻足神經源性理論，證明先天性馬蹄內翻足有神經肌肉異常。但Herceg等27對431個肌肉樣本的研究發(fā)現(xiàn)，86.3的肌纖維正常，僅0.9的型纖維占優(yōu)，有12.8的肌纖維顯示萎縮，因此對此觀點提出質疑。    4  血管異常    不少學者對CCF病足進行血管造影發(fā)現(xiàn)足部均有血管異常，跗骨竇區(qū)血運貧乏，血管排列紊亂，在胎兒早期改變明顯。近來Kanf

12、man等28分別應用絨毛膜絨毛取樣的方法，建立肢體畸形動物模型，其中CCF的發(fā)病率最高。研究表明，此缺陷源于血管，可觀察到血管斷裂或有缺陷，發(fā)生缺血或血栓形成導致缺氧，影響肢芽的形成。以上作者推測血管畸形可能是CCF原發(fā)病因之一。    5  宮內因素    一些學者認為CCF是子宮內胚胎發(fā)育阻滯的結果。最早由Hippocrates提出了子宮內壓迫學說，認為馬蹄內翻足畸形是由于宮內壓迫和羊水過少導致胎兒足被擠壓在馬蹄內翻足固定位置引起的。最近研究經腹壁羊膜穿刺術的并發(fā)癥時發(fā)現(xiàn)，馬蹄內翻足的發(fā)生與早期(孕11周前)羊膜穿刺術有

13、關系。Farrell等29報道羊膜穿刺術后馬蹄內翻足的發(fā)生率為1.1，比正常嬰兒的發(fā)生率0.1約高出10倍，況且與正常人群中兩側發(fā)生概率相同。故Farrell等推測在早期行羊膜穿刺術時足正處于馬蹄內翻足的位置，此時發(fā)生羊水漏阻滯了足的發(fā)育，他們在隨后的超聲檢查中并未發(fā)現(xiàn)羊水過少；Farrell等還推測羊水漏改變了宮內壓力而改變了足的發(fā)育過程，導致馬蹄內翻足畸形。    綜上所述，目前CCF的病因研究取得了一定的進展，多數(shù)觀點趨向于神經肌肉病變，有關的研究從大體形態(tài)到細胞、分子水平以及顯微結構都取得了相當?shù)倪M展，但神經肌肉病變是否為長期馬蹄內翻足所致繼發(fā)性病變尚待進

14、一部研究。至于遺傳基因是否為神經肌肉病變的根本原因也還需繼續(xù)探討和研究。    【參考文獻】  1Honein MA，Paulozzi LJ，Moore CA.Family history，maternal smoking，and clubfoot：an indication of a geneenvironment interactionJ.Am J Epidemiol，2000，152(7)：658665.12Dietz F.The genetics of idiopathic clubfootJ.Clin Orthop，2002，(401

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