液體制劑生產線清潔再驗證方案

1、液體制劑生產線清潔再驗證方案一.概述公司液體制劑生產線包括化糖、稱量配料、濃配、稀配、過濾、洗瓶、灌裝、滅菌和包裝等工序。常年生產的品種僅有兩個。本生產線可生產口服液、糖漿劑等。口服液和糖漿劑生產工藝不相同但生產工序和使用的設備基本相似；它們的生產工藝、使用的設備及操作沒有發(fā)生變更；生產環(huán)境處于可控狀態(tài)，沒有發(fā)生顯著漂移。自2004年06月進行清潔驗證工作后，生產的液體制劑品種也僅有2個，比首次驗證的品種少一個。液體制劑的生產線已停產三年之多，依據(jù)驗證管理制度和上次驗證結論的要求，復產時需對液體制劑生產線的設備等進行清潔再驗證。二.驗證的目的 此次再驗證的目的就是驗證和監(jiān)測液體制劑生產設備經過

2、一段時間的運行后，設備的清潔方法及操作規(guī)程是否能保證有效地控制到規(guī)定的限度。通過連續(xù)監(jiān)測三個生產批次的清潔過程，證明接觸產品的設備表面對下一品種的生產不受污染。 本草案適用于現(xiàn)有液體制劑生產線上所有接觸藥品的設備、容器具的清潔和取樣。 三.驗證機構的組成及職責 驗證領導小組針對液體制劑生產線設備清潔再驗證項目成立專門驗證工作小組。該小組負責驗證草案的起草、實施、組織與協(xié)調，負責驗證結果的記錄與評定，負責完成驗證報告。驗證過程應嚴格按照本方案規(guī)定的內容進行，若因特殊原因確需變更時，應填寫驗證方案變更申請及批準書（附件1），報驗證領導小組批準。3.1液體制劑生產設備清潔驗證工作小組成員：序號部 門

3、職 務姓 名驗證小組職務01生產技術部部 長組長02生產技術部副部長副組長03質量監(jiān)督部部 長成員04設備工程部部 長成員05綜合制劑車間主 任成員06質檢中心主 任成員07綜合制劑車間技術員成員3.2職責3.2.1清潔驗證工作小組 .負責驗證方案的制定和實施； .負責驗證工作的組織與協(xié)調； .負責驗證數(shù)據(jù)的搜集和結果評定； .負責完成驗證報告。3.2.2生產技術部.負責起草驗證方案和報告；.負責有關設備清潔的SOP修訂；.負責清潔驗證的組織與協(xié)調工作。3.2.3質量監(jiān)督部 .負責殘留物標準限度的制定； .負責對整個清潔驗證活動的跟蹤、檢查工作； .協(xié)助起草驗證中取樣標準程序。.負責驗證方案和

4、報告的評價、審核。3.2.4設備設備工程部 .負責提供設備清單及設備結構分析、操作SOP； .負責儀器、儀表的校驗；.協(xié)助修訂設備清潔標準操作規(guī)程；.負責驗證方案和報告的審核。3.2.5綜合制劑車間.負責組織驗證中按照有關SOP進行生產操作和清潔；.負責各項清潔操作記錄；.協(xié)助修訂設備清潔SOP；.負責驗證方案和報告的審核。3.2.6檢驗中心.負責制定有關項目檢驗規(guī)程及取樣程序；.負責有關項目的取樣、檢驗，并出具檢驗報告；.負責驗證方案和報告的審核。四、進度計劃液體制劑生產線清潔再驗證工作小組提出完整的驗證計劃，經驗證領導小組批準后實施。本液體制劑生產線清潔再驗證草案計劃在本公司含有較難清潔活

5、性物質的產品，連續(xù)3批次的生產過程中實施（每批生產完成后按照清潔SOP施行）。整個驗證活動分三個階段完成。 準備階段：實施階段：評價階段：五、驗證條件5.1主要生產設備(見下表)序號設備名稱型號規(guī)格生產廠商1濃配罐NPG03-5002稀配罐 XPG03-500 3雙聯(lián)過濾器 ZRP-3T/H 4鈦棒過濾器 TL-5 5 衛(wèi)生泵BAW-3 6立式超聲波洗瓶機 QCL60 7遠紅外殺菌烘干機 SZK620/42 8液體灌封機 YGZ12/25-B 9安瓿檢漏蒸

6、汽滅菌柜 AM-1.2,雙扉 10熱風循環(huán)烘箱CT-C-A11上圓貼貼標機PL-521HWA12貼標機HB-TBJ-2005.2文件依據(jù)5.2.1 清潔驗證所需設備的清潔SOP文件 序號文件編碼相關文件名稱1 NPG03-500濃配罐清潔標準操作規(guī)程2 XPG03-500稀配罐清潔標準操作規(guī)程3 TL-5鈦棒過濾器清潔標準操作規(guī)程4 ZRP-3T/H雙聯(lián)過濾器清潔標準操作規(guī)程5 BAW-3衛(wèi)生泵清潔標準操作規(guī)程6 QCL60立式超聲波洗瓶機清潔標準操作規(guī)程7SZK620/42遠紅外殺菌烘干機清潔操作規(guī)程8

7、YGZ12/25-B液體灌封機清潔操作規(guī)程9CT-C-IA熱風循環(huán)烘箱清潔標準操作規(guī)程10AM-1.2,雙扉安瓿檢漏蒸汽滅菌柜清潔標準操作規(guī)程11PL-521HWA上圓貼貼標機清潔操作規(guī)程12HB-ZG300貼標機清潔操作規(guī)程 5.2.2微生物限度檢驗操作規(guī)程及記錄5.3.3清潔度檢查方法及記錄所有文件需經確認存放地點、生效日期等。確認情況記錄于附件2。5.4相關驗證本草案所描述的生產線清潔再驗證應在下述已批準的有關驗證的基礎上進行。（列表）有關驗證純化水系統(tǒng)空調凈化系統(tǒng)文 件 號有關設備驗證液體灌封機再驗證有關設備驗證安瓿檢漏蒸汽滅菌柜再驗證 文 件 號5.5操作人員培訓

8、 所有操作人員需經培訓，合格后方可進行清潔操作。培訓情況記錄于附件3。六、驗證內容6.1產品選擇：因口服液生產線目前只生產一個品種，故選擇清熱解毒口服液產品進行清潔驗證試驗。 清熱解毒口服液：由石膏、金銀花、玄參、地黃、連翹、梔子、甜地丁、黃芩、龍膽、板藍根、知母、麥冬等的提取物，加入矯味劑配制而成的棕紅色液體。它味甜、微苦。有清熱解毒之功能。產品質量中需檢驗的含量是黃芩苷。黃芩苷（Baicalin）是從黃芩根中提取分離出來的一種黃酮類化合物,具有顯著的生物活性，具有抑菌、利尿、抗炎、抗變態(tài)及解痙作用，并且具有較強的抗癌反應等生理效能。毒性試驗口服最大劑量為15g/，黃芩苷注射液靜脈注射LD5

9、0為2.5-2.9g/。因此對人幾乎無毒害。經計算，清洗后黃芩苷的殘留量低于最低檢出限，所以清潔后可接受標準中略去生物活性物質標準。6.2清洗程序 凡是有在線清洗的設備按照NPG03-500濃配罐和XPG03-500稀配罐清潔標準操作規(guī)程文件號：DZT-SOP-WS-111進行清洗操作。配液罐清洗示意圖見附件8。其他設備的清洗按照清潔標準操作規(guī)程進行。操作記錄于附件4。6.3清洗認可標準6.3.1清潔度.設備內表面無可見殘留物痕跡；.白布擦拭無污跡；.最終淋洗水清晰。6.3.2微生物限度 淋洗水取樣：微生物計數(shù)5000CFU100ml；.擦拭取樣：微生物計數(shù)100CFU25cm2。7.取樣和檢

10、測 7.1清潔度檢查記錄于附件5。7.2微生物限度檢測7.2.1取樣 目視合格后，按淋洗水取樣SOP取樣。經確定的“難清潔處”用分析取樣管及棉簽擦拭樣品。取樣方法按照擦拭取樣SOP。樣品應貼上標簽，注明樣品名稱、批號、樣品編號、取樣人及取樣日期。.取樣工具普通取樣瓶500ml、無菌取樣瓶500ml、普通藥簽(15cm)、無菌藥簽(15cm)、帶螺旋蓋試管（5cm)、帶螺旋蓋無菌試管(1Scm)。.取樣溶劑純化水。.取樣點：下表所列各點為較難清潔處，分別取兩個棉簽擦拭樣品，進行微生物限度檢查；淋洗水樣也分別進行微生物限度檢查。 “難清潔處”分析取樣點及取樣方法設備名稱取樣點取樣方法樣品編號NPG

11、03-500濃配罐人空蓋內壁灌內壁擦拭法淋洗水Q1Q2XPG03-500稀配罐人空蓋內壁灌內壁擦拭法淋洗水Q3Q4YGZ12/25-B液體灌封機灌裝頭內壁淋洗水Q5每批次生產結束設備經清潔完成后，按上表用棉簽擦拭規(guī)定部位取樣或取最終淋洗水樣。.取樣記錄及結果 （見附件6、7取樣記錄和檢測報告）7.3檢測 按照衛(wèi)生限度檢測操作規(guī)程進行。 檢測記錄見附件9.驗證結果評價 清潔驗證結束后，應分析、比較的實際測定結果和要求標準，并對驗證結果做出評價，如出現(xiàn)某種偏差，要對該偏差進行風險評估，并作出改進的方法和記錄。最后，編寫完成清潔驗證報告。七、結論八、再驗證計劃 九、附件附件1：驗證方案修改申請及批準

12、書 驗證方案名稱驗證方案編號修改 內容修改原因及依據(jù)修改后方案起草人：驗證小組組長：日期 年 月 日驗證領導小組審批意 見 驗證領導小組組長： 年 月 日 附件2：相關文件檢查確認記錄序號文件編碼文件標題生效日期存放地點12345678910確認結論：檢查人： 日期： 復核人： 日期：附件3：人員培訓情況檢查確認記錄培訓內容培訓記錄存放處參與培訓人員確認衛(wèi)生管理制度清潔標準清潔操作規(guī)程崗位實際操作技能綜合培訓確認結論：檢查人： 日期： 復核人： 日期：附件4：設備清潔記錄設備名稱文件編碼清潔劑試劑名稱試劑等級生產廠商試劑批號使用量加 水 量配制濃度清潔次數(shù)清潔開始時間清潔結束時間過程說明123

13、最終清潔次數(shù)清潔開始時間清潔結束時間備 注123操作人日期復核人日期 附件5：清潔度檢查記錄 序號 項 目要 求一次 二次三次 備 注 1白布擦拭無污跡2最終淋洗水應清晰3結果測試人： 日期： 復核人： 日期：附件6： 取 樣 記 錄取樣前生產產品名稱： 批號：序號設備名稱取樣點編號取樣方法取樣量取樣人取樣日期123456789101112131415附件7：檢 測 結 果 匯 總 表序號取樣點編號微生物檢測檢驗人復核人報告日期標準值檢測值1Q1100CFU25cm22Q25000CFU100ml3Q3100CFU25cm24Q45000CFU100ml5Q55000CFU100ml6Q1100CFU25