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1、群體遺傳學(xué)的基本概念與原理-單核苷酸多態(tài)及等位頻率 摘要:群體遺傳學(xué)是研究生物群體的遺傳結(jié)構(gòu)和遺傳結(jié)構(gòu)變化規(guī)律的科學(xué),應(yīng)用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理和方法研究生物群體中基因頻率和基因型頻率的變化,以及影響這些變化的環(huán)境選擇效應(yīng)、遺傳突變作用、遷移及遺傳漂變等因素與遺傳結(jié)構(gòu)的關(guān)系,由此來探討生物進(jìn)化的機(jī)制并為育種工作提供理論基礎(chǔ)。 而利用大分子序列特別是DNA序列變異來進(jìn)行群體遺傳學(xué)研究后,人們可以從數(shù)量上精確地推知群體的進(jìn)化演變, 并可檢驗(yàn)以往關(guān)于長(zhǎng)期進(jìn)化或遺傳系統(tǒng)穩(wěn)定性推論的可靠程度。同時(shí), 對(duì)生物群體中同源大分子序列變異式樣的研究也使人們開始重新審視達(dá)爾文的以“自然選擇”為核心的生物進(jìn)化學(xué)說。20
2、世紀(jì)60年代末、70年代初,Kimura、King和Jukes相繼提出了中性突變的隨機(jī)漂變學(xué)說: 認(rèn)為多數(shù)大分子的進(jìn)化變異是選擇性中性突變隨機(jī)固定的結(jié)果。群體指的是孟德爾群體,即一群相互繁育的個(gè)體。一個(gè)最大的孟德爾群體是一個(gè)物種。一個(gè)群體中全部個(gè)體所共有的全部基因稱為基因庫。群體中各種基因的頻率,以及由不同的交配體制所帶來的各種基因型在數(shù)量上的分布稱為群體的遺傳結(jié)構(gòu)。獲知了不同世代中遺傳結(jié)構(gòu)的演變方式就可探討生物的進(jìn)化過程并據(jù)以培育各種新的生物品系和品種。可是群體遺傳學(xué)并不等同于進(jìn)化遺傳學(xué)。后者探討的是物種內(nèi)變異轉(zhuǎn)化為物種間變異的過程,即物種的形成和絕滅,而前者則僅僅涉及品系間、品種間和亞種間
3、等的變遷。如果就群體遺傳學(xué)作歷史性地考查,可以認(rèn)為它是由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法結(jié)合達(dá)爾文的自然選擇與孟德爾遺傳定律而形成的。群體遺傳學(xué)的核心是以群體中的突變基因的動(dòng)態(tài),作為概率過程來進(jìn)行理論處理的。群體遺傳學(xué)起源于英國數(shù)學(xué)家哈迪和德國醫(yī)學(xué)家溫伯格于1908年提出的遺傳平衡定律?;緝?nèi)容:1、遺傳物質(zhì)染色體的基本概況 2、單核苷酸多態(tài)3、單核苷酸多態(tài)的測(cè)定及數(shù)據(jù)格式 4、基因頻率與基因型頻率 5、全基因組范圍內(nèi)分析SNP應(yīng)注意的問題 一、染色體的基本概況1、人類基因組的構(gòu)成人類基因組包含23對(duì)染色體,其中22對(duì)常染色體(按照染色體長(zhǎng)短編碼1-22),一對(duì)性染色體(男性為X+Y;女性為X+X)。同源染色體
4、的一條來自于父親,另一條來自于母親。2、同源染色體與DNA雙鏈同源染色體(homologous chromosomes):是指在二倍體生物細(xì)胞中,形態(tài)、結(jié)構(gòu)基本相同的染色體,并在減數(shù)第一次分裂的四分體時(shí)期中彼此聯(lián)會(huì),最后分開到不同的生殖細(xì)胞(即精子、卵細(xì)胞)的一對(duì)染色體,在這一對(duì)染色體中一個(gè)來自母方,另一個(gè)來自父方。DNA雙鏈:一對(duì)同源染色體共包含兩條染色體,每一條都是由兩條鏈構(gòu)成的,每一條鏈都是由四種堿基排列而成,兩條鏈之間堿基互補(bǔ)配對(duì)。這四種堿基為:腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)。其中配對(duì)規(guī)則是A與T配對(duì)、G與C配對(duì),也稱之為堿基對(duì)(base pair)。3、同源
5、染色體數(shù)據(jù)的抽象表述 我們通常用A、G、C、T的組合來抽象的表述染色體的堿基排列。由于DNA是雙螺旋結(jié)構(gòu),因此一對(duì)同源染色體共包含四條鏈,即兩對(duì)互補(bǔ)配對(duì)的DNA鏈。對(duì)于其中的一對(duì)互補(bǔ)鏈,只要我們知道一條鏈的序列堿基排列,就可以依據(jù)互補(bǔ)原則確定另一條鏈的堿基排列。因此對(duì)于一對(duì)互補(bǔ)鏈來說,我們只要檢測(cè)一條鏈的序列信息即可。這樣,一對(duì)同源染色體(原本四條序列)就可以用兩條序列來表述。以后,我們將用兩條由A、G、C、T組合而成的序列代表一對(duì)同源染色體。4、物理位置:是將染色體短臂端在上,長(zhǎng)臂端在下放置,至上而下計(jì)算堿基對(duì)的個(gè)數(shù),第一個(gè)堿基對(duì)處為1bp,第二個(gè)堿基處為2bp,依次類推。(注:此時(shí)假定一對(duì)
6、同源染色體等長(zhǎng))。每個(gè)位置也成為一個(gè)位點(diǎn)。單位換算:1kb=1000bp;1mb=1000kb。二、單核苷酸多態(tài)(多為2態(tài)SNP)突變率低,一次突變,自然選擇使得等位擴(kuò)增單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP) 主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。為了加深理解,可以理解為:突變是一次性歷史事件,自然選擇使得突變堿基在群體擴(kuò)張。另外,為了描述方便,我們通過一個(gè)示例來進(jìn)行闡述。例:假定某個(gè)人群中有N個(gè)個(gè)體、某位點(diǎn)原有的堿基為G,則初始狀態(tài)中任何個(gè)體在該位點(diǎn)處均為純合子G/G,如果該位點(diǎn)發(fā)
7、生了一次突變(假設(shè)核輻射引起),使得部分個(gè)體的G突變?yōu)锳,則突變個(gè)體具有的基因型狀態(tài)為G/A或者A/A,如果A能夠使得個(gè)體更適應(yīng)外部環(huán)境(也就是說含有A的個(gè)體更容易生存),則A將會(huì)在群體中擴(kuò)張,含有A的個(gè)體所占的比例會(huì)越來越多。、SNP等位(Allele)從上例中,我們可以看出包含該位點(diǎn)的染色單體共2N條(因?yàn)橥慈旧w,所以乘以2),這2N個(gè)染色單體一共有兩種堿基類型G和A,每個(gè)堿基類型成為一個(gè)等位(Allele)。野生型:上例中,G為群體初始狀態(tài)具有的等位,稱為野生型。突變型:上例中,A為突變后新產(chǎn)生的等位,稱為突變型。SNP基因型(genotype)對(duì)于群體中的每個(gè)個(gè)體,一對(duì)同源染色體中
8、的每條在該位點(diǎn)處的取值為G或A。因此,每個(gè)個(gè)體的同源染色體在該位點(diǎn)處的相型為G/G(野生型純合)或G/A(雜合)或A/A(突變型純合)。、SNP基因型:同源染色體在同一位點(diǎn)的兩個(gè)等位組成的相型。大多數(shù)的單核苷酸多態(tài)都是二態(tài)的SNP等位的數(shù)學(xué)抽象:通常用A、a或1、2表示兩個(gè)等位。SNP基因型的數(shù)學(xué)抽象:通常用AA,Aa,aa,或0,1,2來表示三個(gè)基因型。SNP的數(shù)學(xué)編碼在后面的分析中會(huì)經(jīng)常用到。注:理論上講,SNP既可能是二等位多態(tài)性,也可能是3個(gè)或4個(gè)等位多態(tài)性,但實(shí)際上,后兩者非常少見,幾乎可以忽略。占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP數(shù)目:人類基因組中SNP的數(shù)目還是個(gè)未知數(shù),據(jù)估計(jì)人
9、類所有群體中存在大約3000 萬個(gè)SNP 位點(diǎn)(平均約每300 600 bp ) 存在一個(gè)堿基突變。 SNP以其分布廣、易于分型、檢查速度快和頻率易于估計(jì)的特性,作為第三代遺傳標(biāo)記已被廣泛的應(yīng)用。、非同義SNP與同義SNP從對(duì)生物的遺傳性狀的影響上來看,SNP又可分為2種:同義SNP(synonymous SNP):即SNP所致的編碼序列的改變并不影響其所翻譯的蛋白質(zhì)的氨基酸序列,突變堿基與未突變堿基的含義相同。非同義SNP(non-synonymous SNP):指堿基序列的改變可使以其為藍(lán)本翻譯的蛋白質(zhì)序列發(fā)生改變,從而影響了蛋白質(zhì)的功能。、非多態(tài)SNP(Nonpolymorphic SN
10、P) 在理解SNP的概念需要注意的一個(gè)問題是,SNP是一個(gè)群體上的定義。對(duì)于多個(gè)群體而言,同一個(gè)SNP位點(diǎn)在所有的個(gè)體中存在兩種等位,但在單獨(dú)的某一個(gè)群體中只存在一個(gè)等位,此時(shí)我們稱這個(gè)SNP為這個(gè)群體中的非多態(tài)SNP。、dbSNP中SNP數(shù)據(jù)的格式:三、單核苷酸多態(tài)的測(cè)定及數(shù)據(jù)格式、傳統(tǒng)檢測(cè)方法假定,某個(gè)SNP兩個(gè)等位為T和A,PCR產(chǎn)物大小是:427bp,Kpnl限制性內(nèi)切酶識(shí)別T并將序列切斷,對(duì)于含有A的序列不切斷,經(jīng)過酶切后的產(chǎn)物是246bp+171bp兩個(gè)片段。然后片段通過瓊脂糖凝膠就會(huì)產(chǎn)生一些條帶信息,條帶信息分為3類:1個(gè)條帶、2個(gè)條帶和3個(gè)條帶。具體表示的分型信息如下(見下圖)
11、:(1)如果個(gè)體是T/T純合子,同源染色體PCR產(chǎn)物相同,都含有T,都被酶切斷,共形成246bp長(zhǎng)度和171bp長(zhǎng)度的段,經(jīng)過擴(kuò)增后開始電泳,由于長(zhǎng)度不同、質(zhì)量不同導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)速度不同(短的速度快,長(zhǎng)度速度慢),經(jīng)過一段時(shí)間后會(huì)形成兩個(gè)條帶。(2)如果個(gè)體是T/A雜合子,同源染色體PCR產(chǎn)物為不同的兩個(gè),其中含有T的被酶切斷,形成246bp長(zhǎng)度和171bp長(zhǎng)度的段,而含有A的則沒有被酶切,長(zhǎng)度仍然是427bp,最后的片段共三個(gè)長(zhǎng)度:246bp、171bp和427bp。經(jīng)過擴(kuò)增后開始電泳,經(jīng)過一段時(shí)間后會(huì)形成三個(gè)條帶。(3)如果個(gè)體是A/A雜合子,同源染色體PCR產(chǎn)物相同,都含有A,而含有A的沒有被酶切斷,長(zhǎng)度仍然是427bp,最后的片段共一個(gè),長(zhǎng)度:427bp。經(jīng)過擴(kuò)增后開始電泳,經(jīng)過一段時(shí)間后會(huì)形成一個(gè)條帶。、SNP芯片新一代測(cè)序技術(shù)指的是高通量測(cè)序技術(shù)(High-throughput sequencing)又稱“下一代”測(cè)序技術(shù)("Next-generation" sequencing technology),以能一次并行對(duì)幾十萬到幾百萬條DNA分子進(jìn)行序列
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