生長抑素及其受體與腫瘤的診治

1、    生長抑素及其受體與腫瘤的診治        中分類號R730.54文獻標(biāo)識碼A文章編號1005-8664(2000)05-92-02 生長抑素是一種環(huán)狀多肽，最初是由下丘腦中分離出來的，因能抑制垂體釋放生長激素而得名，廣泛分布于胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在胃腸道由D細胞產(chǎn)生和分泌。生長抑制有二種活性形式，即14肽生長抑素(SS-14)和28肽生長抑素(SS-28)，二種形式不僅結(jié)構(gòu)相似，其生物學(xué)活性也相似，對胃腸道有甚為廣譜的抑制作用：抑制胃酸、胰腺外分泌，抑制多種胃腸胰

2、腺激素如胰島素、胰島糖素、胃泌素等的釋放，降低內(nèi)臟和門脈血流等，所以有人稱生長抑素是內(nèi)分泌系統(tǒng)的總開關(guān)1。生長抑素是通過生長抑素受體(SSTR)發(fā)揮作用的，生長抑素受體G蛋白偶聯(lián)受體家族，是具有7個跨膜區(qū)段的糖蛋白。自1992年Yamada等人采用RT-PCR方法，從人的胰島中克隆出人的SSTR1和SSTR2以來2，SSTR3、SSTR4、SSTR4、SSTR5也相繼被克隆。編碼1-5亞型受體的基因分別位于第14、17、22、20、16染色體上。其中SSTR2有兩種獨立的異構(gòu)型，SSTR2A和SSTR2B，分別含369個合356個氨基酸殘基。不同配體與生長抑素各型受體的親和力不同，SSRT1-

3、4和SS-28的親和力均小于與SS-14的親和力，SSTR5與SS-28的親和力很高；生長抑素類似物RC-160、SMS201-995與SSTR1、4的親和力遠低于與SSTRT2、3、5的親和力。許多實驗研究和臨床觀察表明，生長抑素抑制細胞及腫瘤的生長和增殖。其作用機制主要有以下幾個方面：一、直接作用(一)生長抑素抑制cAMP-依賴信號傳導(dǎo)途徑：許多腫瘤中，cAMP含量增高能促進細胞增殖。生長抑素抑制腺苷酸環(huán)化酶的激活，使細胞內(nèi)的cAMP水平下降3，并可抑制已增高的cAMP的作用4。在表達鼠SSTR2的CHO-K1細胞中，生長抑素可抑制cAMP的增多5。也有相反的報告，認為有些腫瘤細胞的細胞內(nèi)

4、cAMP增高與細胞生長抑制有關(guān)，能使細胞內(nèi)cAMP增高的物質(zhì)可抑制這些細胞的生長，生長抑素可能對這些細胞有促生長作用，人胰腺類癌細胞生長可由生長抑素的誘導(dǎo)而增強就與細胞內(nèi)cAMP生成減少有關(guān)6。這就可以解釋為什么某些胰腺內(nèi)分泌腫瘤的病人長期應(yīng)用奧曲肽治療時，有些腫瘤體積增大而有些腫瘤體積縮小。而Buscail等人對表達人SSTR1或SSTR2的COS-7和NIH3T3細胞株的研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素的類似物RC-160和SMS-201-995并不抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性7。所以cAMP的變化在生長抑素對細胞調(diào)控機制中的作用仍不清楚。(二)生長抑素通過激活酪氨酸磷酸酶調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信息傳導(dǎo)，抑制細胞生長。膜

5、蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基的磷酸化與信息傳導(dǎo)通路有關(guān)，它通過酪氨酸激酶及磷酸酶來調(diào)節(jié)，酪氨酸激酶的活化刺激細胞生長，而酪氨酸磷酸酶則能抑制這種作用。Buscail等人的研究發(fā)現(xiàn)，表達人SSTR1或SSTR2的COS-7和NIH3T3細胞株，生長抑素類似物RC-160和SMS-201-995與SSTR2的親和力高，它們雖不抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，卻能快速地增加酪氨酸磷酸酶的活性，而生長抑素類似物對該酶的激活與它們和受體亞型的親和力有關(guān)，在表達SSTR1的細胞中，RC-160只有在高濃度時才能激活酪氨酸磷酸酶，而SMS與SSTR1親和力低則無此作用；這兩種類似物與SSTR2的親和力均較高，使其在能與受體

6、結(jié)合所必要的濃度時，就可激活酪氨酸磷酸酶7。該研究還發(fā)現(xiàn)，1nMbFGF或10%血清均可誘導(dǎo)NIH3T3細胞的增殖，在表達SSTR1的NIH3T3細胞，RC-160和SMS可輕度抑制由bFGF誘導(dǎo)的細胞增殖，并呈劑量依賴方式。Wantus發(fā)現(xiàn)一種腫瘤選擇性的生長抑素結(jié)構(gòu)衍生物TT2-32能使人SW620結(jié)腸癌細胞株出現(xiàn)快速而持久的酪氨酸磷酸酶活性的增高，抑制細胞增殖，但孵育一個時期后，TT2-32對酪氨酸磷酸酶的活性幾乎無影響，說明TT2-32誘導(dǎo)的酪氨酸磷酸酶激活可能是抑制結(jié)腸癌細胞增殖中信號傳遞的一個早期重要步驟8。(三)生長抑素可誘發(fā)腫瘤細胞凋亡來減緩細胞的生長能力。生長抑素的凋亡作用表

7、現(xiàn)在細胞分裂的G2期，而不依賴于生長抑素抑制生長因子介導(dǎo)的G1期促有絲分裂信號傳遞的能力。生長抑素誘發(fā)細胞凋亡的能力在體內(nèi)及體外分別經(jīng)形態(tài)學(xué)和流式細胞儀所證實9。二、間接作用多種生長因子及胃腸激素如表皮生長因子(EGF)、胰島素樣生長因子(IGF-1)、成纖維細胞生長因子(FGF)、胃泌素等能刺激腫瘤生長，生長抑素及其類似物通過抑制這些生長因子的釋放而發(fā)揮作用。Pinski等人將對胃泌素有反應(yīng)的人胃癌細胞株MKN45接種于裸鼠，觀察到用RC-160處理后腫瘤生長受到抑制，血清胃泌素明顯降低，EGF結(jié)合位點下調(diào)，組織學(xué)上，細胞的有絲分裂相明顯減少10。生長抑素及其類似物可拮抗生長因子的促有絲分裂

8、效應(yīng)。Borin等通過H2受體拮抗劑在鼠上制成了胃類癌模型，用鏈酶蛋白酶消化分離出嗜鉻細胞，按濃度梯度加入生長抑素，發(fā)現(xiàn)生長抑素可抑制胃泌素刺激的組胺分泌及DNA合成，同時發(fā)現(xiàn)該抑制作用是SSTR2介導(dǎo)的11。生長抑素及其類似物在抗腫瘤方面臨床上應(yīng)用最多的是消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷。Jonas等人采用生長抑素受體閃爍法成像檢查患有胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病人，術(shù)后用Northem雜交和RT-PCR技術(shù)對腫瘤組織進行分析發(fā)現(xiàn)，所有的腫瘤主要表達SSTR212。111In-奧曲肽閃爍法對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種非常敏感的方法，特別是在其它輔助檢查無法發(fā)現(xiàn)的類癌病灶，111In-奧曲肽提供了一個有效的

9、診斷手段13。生長抑素類似物及alpha干擾素作為生物治療手段可改善患有惡性消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人的生存質(zhì)量，也可提高生存率，化療作為首選治療方案對胰腺內(nèi)分泌瘤的有效率為4060%，尚有一部分病人對化療無效，而干擾素和生長抑素類似物在4070%的這類病人中有效，但沒有腫瘤體積的明顯縮小14。生長抑素類似物及alpha干擾素對無法手術(shù)的進展期和功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤也具有一定的療效15。對生長抑素及其類似物對其它惡性癌癥的抗增殖作用的研究僅為短期的，用類似物L(fēng)anreotide治療晚期女性乳腺癌和大腸癌，在較大劑量時，可以抑制在腫瘤增殖中起重要作用的胰島樣生長因子(IGF-1)16。RC-160

10、可明顯抑制人HT-29結(jié)腸癌株在裸鼠移植瘤上的生長17。意大利的Cascinu等人評價了奧曲肽對晚期胃腸道腫瘤的治療作用，他們將無法化療的107名晚期胃腸癌病人隨機分為二組，一組給予奧曲肽治療，而另一組給予最好的支持治療，結(jié)果奧曲肽組的平均生存天數(shù)(20周)高于對照組(11周)；奧曲肽組45%的病人病情穩(wěn)定，而對照組僅15%。說明奧曲肽對于晚期腫瘤的治療是有益的18。天然的生長抑素因其半衰期短，在臨床應(yīng)用上受到限制，長效的合成類似物彌補了這一不足，而這些類似物有其特異的受體的結(jié)合亞型，能夠明確各種腫瘤的生長抑素受體亞型，對于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。作者簡介：呂楠(1959-)，女，江蘇睢寧縣

11、人，主治醫(yī)師，從事腫瘤內(nèi)科專業(yè)。鄭文堯(1941-)，男，上海市人，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師。從事消化內(nèi)科專業(yè)。呂楠(北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科北京 100700)遲志宏(北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科北京 100700)鄭文堯(北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科北京 100700)參考文獻2Yamada Y,Post SR,Wang K,et al.Cloning and functional characterization of a family of human and mouse somatostatin receptors expressed in brain,gastrointestinal tract,a

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