原發(fā)性肝癌（課堂PPT）

1、1原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌 （Primary Carcinoma of the Liver) 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 霍繼榮霍繼榮2肝臟腫瘤肝臟腫瘤(Neoplasms of the liver) 血管瘤血管瘤 良性良性 腺腺 瘤瘤 肝臟腫瘤肝臟腫瘤 benign 纖維瘤纖維瘤 惡性惡性 原發(fā)性原發(fā)性 Primary malignant 繼發(fā)性繼發(fā)性 Second or metastasize3一一.定義定義Definition 發(fā)生自肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的癌腫發(fā)生自肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的癌腫 死亡率在惡性腫瘤中列第三位死亡率在惡性腫瘤中列第三位(肺、胃肺、胃)(美美22) 占全球肝

2、癌死亡數(shù)的占全球肝癌死亡數(shù)的45%(每年每年25萬人萬人) 男男女，高發(fā)區(qū)女，高發(fā)區(qū)3-4：1，低，低1-2：1 40-49歲歲 高危人群高危人群：35歲以上，歲以上，HBsAg陽性，慢性肝炎病陽性，慢性肝炎病史史5年以上年以上.(是正常人發(fā)病的近是正常人發(fā)病的近35倍倍)4二二.病因病理病因病理 (Etiology and pathology)病因病機(jī)尚未完全肯定病因病機(jī)尚未完全肯定（一）病毒性肝炎（一）病毒性肝炎 Hepatitis of virus(主要因素主要因素) 1. 乙肝標(biāo)記陽性率可達(dá)乙肝標(biāo)記陽性率可達(dá)90% (我國(guó)約我國(guó)約1.2億億) 2. 10%20%患者抗患者抗HCV陽性陽

3、性(雙重感染雙重感染) 3. 部分丁型病毒肝炎參與發(fā)病部分丁型病毒肝炎參與發(fā)病5HBV病毒可能致癌機(jī)制病毒可能致癌機(jī)制通過與生長(zhǎng)調(diào)控基因相互作用誘導(dǎo)癌變，致癌基因通過與生長(zhǎng)調(diào)控基因相互作用誘導(dǎo)癌變，致癌基因激活，生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體基因異常表達(dá)，激活，生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體基因異常表達(dá)，抗癌基因失活抗癌基因失活1.肝癌細(xì)胞中有肝癌細(xì)胞中有HBsAg存在，病毒可整合到存在，病毒可整合到 宿主肝細(xì)胞宿主肝細(xì)胞DNA中，整合型占中，整合型占51.5%。 肝細(xì)胞基因喪失穩(wěn)定性，導(dǎo)致肝細(xì)胞基因喪失穩(wěn)定性，導(dǎo)致DNA重排、缺失，重排、缺失，使激活、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控基因的表達(dá)引起細(xì)胞使激活、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)

4、控基因的表達(dá)引起細(xì)胞惡變惡變62.癌組織中、癌旁組織存在游離復(fù)制型缺陷病毒，癌組織中、癌旁組織存在游離復(fù)制型缺陷病毒，具有以上作用外，可能是整合型具有以上作用外，可能是整合型HBV-DNA表達(dá)表達(dá)的斷裂、缺失的斷裂、缺失X基因的主要來源?；虻闹饕獊碓?。3. HBV的的X基因可改變肝細(xì)胞的基因表達(dá)，激活基因可改變肝細(xì)胞的基因表達(dá)，激活細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。4. HBV-DNA引起細(xì)胞損傷、壞死、再生，同時(shí)影引起細(xì)胞損傷、壞死、再生，同時(shí)影響響DNA修復(fù)，破壞肝細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性，對(duì)致癌修復(fù)，破壞肝細(xì)胞遺傳穩(wěn)定性，對(duì)致癌的易感性增加。的易感性增加。7HCV病毒可能致癌機(jī)制病

5、毒可能致癌機(jī)制 HCV屬單鏈屬單鏈RNA病毒，在復(fù)制中無病毒，在復(fù)制中無DNA中間產(chǎn)中間產(chǎn)物，無逆轉(zhuǎn)錄過程物，無逆轉(zhuǎn)錄過程,RNA不能整合到宿主染色體不能整合到宿主染色體DNA。 可能通過表達(dá)產(chǎn)物間接影響細(xì)胞的增殖分化而可能通過表達(dá)產(chǎn)物間接影響細(xì)胞的增殖分化而誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌變誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌變。8（二）肝硬化（二）肝硬化 Cirrhosis of the Liver 1. 肝硬化占肝硬化占70%(乙肝后大結(jié)節(jié)肝硬化多見）乙肝后大結(jié)節(jié)肝硬化多見） 2. 乙型、丙型肝炎性肝硬化乙型、丙型肝炎性肝硬化 3. 炎癥炎癥=組織破壞組織破壞=增生增生=間變間變=癌變癌變危陷因素：年齡、性別、感染時(shí)間、程度、酗危

6、陷因素：年齡、性別、感染時(shí)間、程度、酗 酒、重疊感染等相關(guān)酒、重疊感染等相關(guān) 平均每年平均每年3-6%發(fā)病發(fā)病9（1）黃曲霉素）黃曲霉素 Aflatoxin 黃曲霉素的代謝產(chǎn)物黃曲霉素黃曲霉素的代謝產(chǎn)物黃曲霉素B1(AFB1)有有強(qiáng)烈的致癌作用，強(qiáng)烈的致癌作用，AFB1與與HBV感染起協(xié)同作用感染起協(xié)同作用 協(xié)同始動(dòng)因子和促發(fā)因素協(xié)同始動(dòng)因子和促發(fā)因素（2）飲用水污染）飲用水污染藍(lán)綠藻藍(lán)綠藻 產(chǎn)生產(chǎn)生 微囊藻毒素微囊藻毒素 水源污染水源污染(三三)：環(huán)境、化學(xué)、物理因素：環(huán)境、化學(xué)、物理因素10（3） 其他化學(xué)致癌物其他化學(xué)致癌物 亞硝胺類、偶氮芥類、有機(jī)磷農(nóng)藥、亞硝胺類、偶氮芥類、有機(jī)磷農(nóng)藥

7、、 華支睪吸蟲感染、長(zhǎng)期受輻射華支睪吸蟲感染、長(zhǎng)期受輻射(四四)、某些遺傳病，遺傳性血色病、高酪氨酸血癥、某些遺傳病，遺傳性血色病、高酪氨酸血癥、a1抗胰蛋白酶缺乏等發(fā)展為肝硬化、肝癌抗胰蛋白酶缺乏等發(fā)展為肝硬化、肝癌乙肝家庭肝癌聚集可能與垂直及水平傳播相關(guān)乙肝家庭肝癌聚集可能與垂直及水平傳播相關(guān)11病理分型病理分型 Pathological classification塊狀型：最常見塊狀型：最常見 癌塊直徑癌塊直徑5cm，單個(gè)或多個(gè)，單個(gè)或多個(gè) =10cm稱稱巨塊巨塊結(jié)節(jié)型：大小不等數(shù)個(gè)，一般不超過結(jié)節(jié)型：大小不等數(shù)個(gè)，一般不超過5cm左右左右彌漫型：米粒、黃豆大小滿布彌漫型：米粒、黃豆大小

8、滿布小癌型：小癌型：孤立的直徑小于孤立的直徑小于3cm，或兩個(gè)相鄰結(jié)節(jié)，或兩個(gè)相鄰結(jié)節(jié) 直徑之直徑之和和3cm微小型：結(jié)節(jié)直徑微小型：結(jié)節(jié)直徑腎上腺、骨、腎、腦腎上腺、骨、腎、腦 (2)淋巴轉(zhuǎn)移：淋巴轉(zhuǎn)移：肝門淋巴結(jié)最多肝門淋巴結(jié)最多， 其次胰、脾、主動(dòng)脈旁、鎖骨上其次胰、脾、主動(dòng)脈旁、鎖骨上 (3)種植轉(zhuǎn)移：種植轉(zhuǎn)移：少見少見 腹膜、膈、胸腔腹膜、膈、胸腔血性胸、腹水血性胸、腹水 盆腔盆腔卵巢形成腫塊卵巢形成腫塊20體征體征1. 肝臟腫大 肝臟腫大肝臟腫大 進(jìn)行性，質(zhì)硬，結(jié)節(jié)，觸痛進(jìn)行性，質(zhì)硬，結(jié)節(jié)，觸痛 2. 脾腫大3. 腹水4. 黃疸5. 其他：肝病體征，肝區(qū)血管雜音等212001年廣州

9、八屆全國(guó)肝癌會(huì)議制定臨床分期年廣州八屆全國(guó)肝癌會(huì)議制定臨床分期 ： Ia期期 單個(gè)結(jié)節(jié)單個(gè)結(jié)節(jié)=3cm、無癌栓，無轉(zhuǎn)移無癌栓，無轉(zhuǎn)移; 肝功能肝功能ChildA級(jí)級(jí)Ib期期 單個(gè)或兩個(gè)最大直徑之單個(gè)或兩個(gè)最大直徑之和和=5cm,在半肝，無癌栓在半肝，無癌栓,無轉(zhuǎn)移無轉(zhuǎn)移; 肝功肝功 能能ChildA級(jí)級(jí)IIa期期 單個(gè)或兩個(gè)最大直徑之和單個(gè)或兩個(gè)最大直徑之和=5cm，在左、右兩半肝，無癌栓，在左、右兩半肝，無癌栓,無轉(zhuǎn)移無轉(zhuǎn)移; 肝功能肝功能ChildA級(jí)級(jí)IIb期期 單個(gè)或兩個(gè)最大直徑之單個(gè)或兩個(gè)最大直徑之和和=10cm，或多個(gè)最大直徑之和或多個(gè)最大直徑之和 =5cm，在左、右兩半肝無癌栓，

10、在左、右兩半肝無癌栓,無轉(zhuǎn)移無轉(zhuǎn)移; 肝功能肝功能ChildA級(jí)，或級(jí)，或 腫瘤情況不論腫瘤情況不論,有門脈分支、肝靜脈或膽管癌栓或肝功能有門脈分支、肝靜脈或膽管癌栓或肝功能ChildBIIIa期期 腫瘤情況不論腫瘤情況不論,有門脈主干或下腔靜脈癌栓，腹腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處有門脈主干或下腔靜脈癌栓，腹腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處 轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移之一之一,肝功能肝功能ChildA或或B級(jí)級(jí)IIIb期期 腫瘤情況不論腫瘤情況不論,癌栓、轉(zhuǎn)移情況不論癌栓、轉(zhuǎn)移情況不論;肝功能肝功能ChildC級(jí)級(jí)22四、并發(fā)癥四、并發(fā)癥 Complications1.肝昏迷肝昏迷 1/3死亡原因死亡原因2.上消化道出血上消化道出血 占占15

11、% (食破、潰瘍、糜爛、凝血機(jī)制障礙食破、潰瘍、糜爛、凝血機(jī)制障礙)3.癌結(jié)節(jié)破裂癌結(jié)節(jié)破裂 占占9-14%可自發(fā)破或外力破可自發(fā)破或外力破 大破裂大破裂休克休克 小破裂小破裂血性腹水血性腹水 包膜下破裂包膜下破裂肝臟迅速增大，疼痛肝臟迅速增大，疼痛4.繼發(fā)感染繼發(fā)感染23五五.實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室 Laboratoryl 腫瘤標(biāo)記物腫瘤標(biāo)記物 癌細(xì)胞所產(chǎn)生和釋放的某種物質(zhì)，癌細(xì)胞所產(chǎn)生和釋放的某種物質(zhì)，常以抗原、酶、激素代謝產(chǎn)物的形成存在于腫常以抗原、酶、激素代謝產(chǎn)物的形成存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)和宿主體液中，根據(jù)其生化或免疫特瘤細(xì)胞內(nèi)和宿主體液中，根據(jù)其生化或免疫特征可識(shí)別或診斷腫瘤征可識(shí)別或診斷腫瘤 理

12、想的腫瘤標(biāo)記物：理想的腫瘤標(biāo)記物： 特異性高、敏感性高特異性高、敏感性高24（一）AFP（甲胎球蛋白測(cè)定（甲胎球蛋白測(cè)定)（定性檢查標(biāo)志定性檢查標(biāo)志） 高特異性：肝癌陽性率高特異性：肝癌陽性率7090% 敏感性敏感性 ：早于癥狀出現(xiàn)：早于癥狀出現(xiàn)811月月 AFP 濃度通常與肝癌大小呈正相關(guān)濃度通常與肝癌大小呈正相關(guān) 定性陽性定性陽性500ng/ml 特異性高特異性高 定量正常人定量正常人20ng/ml 敏感性高敏感性高 目前多采用放射免疫法或單克隆抗體酶免疫快目前多采用放射免疫法或單克隆抗體酶免疫快速測(cè)定法速測(cè)定法 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：靈敏、準(zhǔn)確、便捷，無需特殊設(shè)備靈敏、準(zhǔn)確、便捷，無需特殊設(shè)備25

13、陽性結(jié)果判斷：陽性結(jié)果判斷：1.原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌2.繼發(fā)性肝癌如胃癌，生殖腺胚胎瘤繼發(fā)性肝癌如胃癌，生殖腺胚胎瘤3.肝硬化活動(dòng)，重癥肝炎（肝硬化活動(dòng)，重癥肝炎（2045%低濃度陽性）低濃度陽性）4.孕婦孕婦假陽性：一過性，波動(dòng)性，低濃度假陽性：一過性，波動(dòng)性，低濃度200ng/ml假陰性：假陰性：10%，與細(xì)胞類型、分化程度、纖維化，與細(xì)胞類型、分化程度、纖維化 程度、壞死程度有關(guān)程度、壞死程度有關(guān)AFP對(duì)發(fā)現(xiàn)早癌，斷定病情、療效、術(shù)后，估計(jì)對(duì)發(fā)現(xiàn)早癌，斷定病情、療效、術(shù)后，估計(jì)預(yù)后具有重要意義預(yù)后具有重要意義26AFP異質(zhì)體：鑒別良性、惡性腫瘤異質(zhì)異質(zhì)AFP 肝癌所產(chǎn)生的肝癌所產(chǎn)生的AF

14、P糖鏈結(jié)構(gòu)與肝炎所產(chǎn)生的糖鏈結(jié)構(gòu)與肝炎所產(chǎn)生的AFP糖鏈結(jié)構(gòu)不一致，運(yùn)用植物凝集素來區(qū)分糖鏈結(jié)構(gòu)不一致，運(yùn)用植物凝集素來區(qū)分不同糖鏈或蛋白質(zhì)等電點(diǎn)不同的不同糖鏈或蛋白質(zhì)等電點(diǎn)不同的AFP被稱之異被稱之異質(zhì)質(zhì)AFP用于肝癌用于肝癌AFP400ug/L時(shí)鑒別時(shí)鑒別 27AFP異質(zhì)體：異質(zhì)體： 扁豆凝集素親和雙向放射免疫電泳扁豆凝集素親和雙向放射免疫電泳方法檢測(cè)（方法檢測(cè)（LCA-Aff_RIEP） LCA結(jié)合型結(jié)合型人體血清人體血清AFP分為分為 LCA非結(jié)合型非結(jié)合型LCA結(jié)合型：肝癌結(jié)合型：肝癌 25% 良性良性-GTIIAKPISFA1AT 敏感性敏感性 A1AT -GTII SFAFP A

15、KPI SHCS-P、AFU、CEA、異質(zhì)凝血酶原（、異質(zhì)凝血酶原（AP） ALD-A遇到困難，聯(lián)合遇到困難，聯(lián)合2-3種，提高肝癌診斷率種，提高肝癌診斷率29(三）超聲顯像：（三）超聲顯像：（影像定位檢查影像定位檢查） 無創(chuàng)性無創(chuàng)性2cm（彩色血流描繪，彩色多普勒血流成像）（彩色血流描繪，彩色多普勒血流成像）顯示腫瘤的大小、形狀、部位、血管、癌栓顯示腫瘤的大小、形狀、部位、血管、癌栓 廣泛運(yùn)用臨床及普查廣泛運(yùn)用臨床及普查30（ 四 ） 電 子 計(jì) 算 機(jī)（ 四 ） 電 子 計(jì) 算 機(jī) X 線 體 層 顯 像 （線 體 層 顯 像 （ C T ） 陽性率陽性率90%2cm; 螺旋螺旋CT、或、

16、或結(jié)合肝血管結(jié)合肝血管造影造影(CTA)：1cm以下檢出率以下檢出率80%;經(jīng)動(dòng)脈門經(jīng)動(dòng)脈門靜脈成像靜脈成像CT(CTAP)可發(fā)現(xiàn)可發(fā)現(xiàn)0.3cm小肝癌小肝癌 B超最常用方法，超最常用方法，CT最佳方法最佳方法31（五）（五）X線肝血管造影：線肝血管造影： 1cm 陽性率陽性率87%以上以上（六）核磁共振（六）核磁共振 1-2cm 陽性率陽性率90%以上以上肝穿刺活檢肝穿刺活檢(超聲或超聲或CT引導(dǎo)，細(xì)針穿刺，缺點(diǎn)：危引導(dǎo)，細(xì)針穿刺，缺點(diǎn)：危險(xiǎn)、局限、易出血、破裂、針道轉(zhuǎn)移險(xiǎn)、局限、易出血、破裂、針道轉(zhuǎn)移)，腹水細(xì)，腹水細(xì)胞檢查、剖腹探查胞檢查、剖腹探查影像定位檢查影像定位檢查32影像定位檢查

17、影像定位檢查（七）放射性核素掃描（七）放射性核素掃描 3cm;正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)、單子光放射、單子光放射計(jì)算機(jī)體層顯像計(jì)算機(jī)體層顯像(SPECT)正在廣泛運(yùn)用正在廣泛運(yùn)用PET：利用放射性核素標(biāo)記的配體與相應(yīng)特異性：利用放射性核素標(biāo)記的配體與相應(yīng)特異性受體相結(jié)合，對(duì)組織器官的代謝分析，能比解受體相結(jié)合，對(duì)組織器官的代謝分析，能比解剖影像更早探測(cè)出組織代謝異常，從而發(fā)現(xiàn)早剖影像更早探測(cè)出組織代謝異常，從而發(fā)現(xiàn)早期腫瘤，監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)生發(fā)展，選擇治療方案期腫瘤，監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)生發(fā)展，選擇治療方案33 巨塊型肝癌超聲影象巨塊型肝癌超聲影象34 彌漫型肝癌超聲影象彌

18、漫型肝癌超聲影象35 轉(zhuǎn)移性肝癌超聲影象轉(zhuǎn)移性肝癌超聲影象36 巨塊型肝癌巨塊型肝癌CT影象影象37 小肝癌小肝癌CT影象影象38 巨塊型肝癌巨塊型肝癌DSA影象影象39 小肝癌小肝癌DSA影象影象40六、診斷六、診斷 Diagnosis2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂肝癌年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂肝癌 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：早期：早期：AFP動(dòng)態(tài)觀察，部分結(jié)合肝血管造影動(dòng)態(tài)觀察，部分結(jié)合肝血管造影排除假陽性排除假陽性 1. AFP400ug/L+影像有肝臟占位影像有肝臟占位 2.AFP=50% 切除切除 肝功能肝功能 病灶小病灶小 中藥中藥 肝動(dòng)脈栓塞肝動(dòng)脈栓塞 失代償失

19、代償 局限局限 支持支持 瘤內(nèi)酒精注射瘤內(nèi)酒精注射晚期晚期 中藥中藥門脈主干瘤栓病灶大門脈主干瘤栓病灶大 支持支持 對(duì)癥對(duì)癥生物生物治療治療51生物治療生物治療基本理論依據(jù)：通過調(diào)節(jié)或增強(qiáng)機(jī)體本來具有的基本理論依據(jù)：通過調(diào)節(jié)或增強(qiáng)機(jī)體本來具有的內(nèi)在性防御機(jī)制內(nèi)在性防御機(jī)制(免疫監(jiān)視、免疫排斥免疫監(jiān)視、免疫排斥)來抑制或來抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)惡性細(xì)胞分化，降低腫瘤殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)惡性細(xì)胞分化，降低腫瘤惡性程度。惡性程度。常用細(xì)胞因子治療：干擾素常用細(xì)胞因子治療：干擾素(IFN)、胸腺肽、胸腺肽、 IL-2、TNF免疫效應(yīng)細(xì)胞治療：免疫效應(yīng)細(xì)胞治療：LAK、TIL、AKM單克隆抗體、基因治療仍在探索階段單克隆抗體、基因治療仍在探索階段52基因治療（生物治療）基因治療（生物治療）需解決問題需解決問題 1. 非特異性吸附非特異性吸附 2. 生理屏障生理屏障 3. 腫瘤抗原的異質(zhì)性和不均勻性腫瘤抗原的異質(zhì)性和不均勻性 4. 抗體載體多為異源性，易產(chǎn)生抗體，影響抗體載體多為異源性，易產(chǎn)生抗體，影響 重復(fù)使用重復(fù)使用(產(chǎn)生安全產(chǎn)生安全.有效的載體有效的載體) 5. 腫瘤分泌抗原，免疫導(dǎo)向制劑靜脈注射易腫瘤分泌抗原，免疫導(dǎo)向制