化療引起的肝毒性及腎毒性_百度文庫

1、肝臟毒性肝臟是藥物體內(nèi)代謝的主要場(chǎng)所，在進(jìn)行抗腫瘤治療中，化療藥物、止痛藥物造影劑以及控制感染而使用的抗生素等，均可能對(duì)肝臟產(chǎn)生不同程度的影響，嚴(yán)重的可導(dǎo)致死亡。一、 藥物與肝臟藥物尤其是口服藥物，經(jīng)消化道吸收后，通過酶的作用，由脂溶性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性強(qiáng)的水溶性化合物，然后再?gòu)哪懼蚰蚺懦鲶w外。有的藥物則不被轉(zhuǎn)換成極性化合物，在肝臟中直接裂解或滅活二臨床表現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝臟損傷在出現(xiàn)臨床癥狀前多數(shù)有潛伏期，時(shí)間視藥物的種類、劑量、個(gè)體差異及健康狀況、肝臟代謝能力、有無過敏體質(zhì)等因素而定。有的與給藥途徑有關(guān)，一般來講靜脈給藥較口服給藥的潛伏期短。臨床表現(xiàn)差異很大，絕大多數(shù)病人沒有自覺不適，但輕

2、重不等的化驗(yàn)室酶學(xué)異常相當(dāng)多見。如果出現(xiàn)臨床癥狀，可因肝損傷的類型和程度不同而異。以肝細(xì)胞損傷為主時(shí)，表現(xiàn)類似病毒性肝炎，有食欲不振、乏力、惡心、輕度黃疸，肝臟輕度腫大伴有觸痛和叩擊痛。嚴(yán)重者可出現(xiàn)重癥肝炎樣表現(xiàn)，發(fā)生出血傾向、腹水、肝性腦病。對(duì)癥處理后需較長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)。以淤膽為主的稱為藥物性黃疸。單純瘀膽病人起病較為隱匿，常無前驅(qū)癥狀或僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后很快消失，通常無發(fā)熱、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多。瘀膽伴有炎癥型病人則呈瘀膽型肝炎表現(xiàn)，常有發(fā)熱、畏寒、惡心、腹痛和皮疹等前驅(qū)癥狀，隨后出現(xiàn)茶色尿、黃疸、瘙癢、糞色淺和肝腫大伴有壓痛等。長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝臟損傷較大的化療藥物，可引起慢性肝病，表現(xiàn)

3、為慢性肝炎、肝脂肪變、肝纖維化和肝硬化癥狀。三、診斷標(biāo)準(zhǔn)1應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)肝損傷癥狀。2血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等異常，膽紅素升高其中以直接膽紅素升高為主。3肝炎病毒標(biāo)志物陰性，或用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常且排除其他原因者。4再次化療時(shí)重復(fù)出現(xiàn)肝損傷。5外周血中嗜酸性粒細(xì)胞升高。6肝活檢有瘀膽或肝細(xì)胞損害的病理改變。引起肝損傷的化療藥物一、 甲氨蝶呤（MTX）MTX是人類最早發(fā)現(xiàn)的具有肝毒性的抗癌藥物之一，也是目前研究最為廣泛深入而且最受重視的藥物。其典型的肝毒性特點(diǎn)為纖維化，原因尚不清楚。肝毒性發(fā)生的主要有關(guān)因素為：1小劑量長(zhǎng)期口服比大劑量間歇用藥的發(fā)生率高。2MTX的累積量越大，肝損

4、害程度越重，單次用量越大，發(fā)生肝損害的幾率就越高。大劑量的MTX可致轉(zhuǎn)氨酶升高，而用CF解救則明顯減少。一般而言，大劑量應(yīng)用可導(dǎo)致急性肝細(xì)胞損傷，臨床癥狀迅速出現(xiàn)，而小劑量長(zhǎng)期應(yīng)用則主要與肝纖維化有密切關(guān)系。3長(zhǎng)期飲酒者，肝細(xì)胞的耐受力降低，應(yīng)用MTX后易致肝纖維化。4MTX的靜脈輸注時(shí)間是一個(gè)重要的相關(guān)因素，6小時(shí)較24小時(shí)的肝毒性發(fā)生率低。5以往肝功能不良，肝門周圍有炎癥存在以及老年病人，肝損傷的發(fā)生率較高。二、氟尿嘧啶(5-FU大部分5-FU在肝臟代謝，大約僅有15%以原形自尿中排出。長(zhǎng)期靜脈應(yīng)用5-FU，尤其每天每次劑量超過750mg時(shí)可致肝損傷。特點(diǎn)是輕度而可逆，血清學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)堿性

5、磷酸酶升高，有時(shí)也可伴有轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素上升。三、氮烯咪胺（DTIC）DTIC可導(dǎo)致廣泛性肝壞死和肝靜脈血栓形成，發(fā)生急性肝衰竭而死亡，發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚，目前主要有兩種解釋：1對(duì)DTIC生過敏性休克所致，并由于氮烯咪胺及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的毒性作用而加劇.2由于過敏性脈管炎導(dǎo)致肝靜脈血栓形成，引起肝臟瘀血及肝細(xì)胞壞死。肝毒性的發(fā)生時(shí)間一般在用氮烯咪胺第二周期化療中用1-2次藥后的24小時(shí)內(nèi)。尸檢發(fā)現(xiàn)，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)廣泛壞死，并有肝靜脈血栓形成，靜脈壁嗜伊紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，其發(fā)生率很低，但一旦發(fā)生，即迅速休克，導(dǎo)致死亡。四、環(huán)磷酰胺（CTX）CTX本身無抗腫瘤作用，而是通過肝

6、臟的微粒體酶的代謝產(chǎn)生活性體發(fā)揮其殺滅癌細(xì)胞的效果。常規(guī)劑量很少引起肝臟毒性，而骨髓移植下高劑量應(yīng)用，則會(huì)導(dǎo)致彌漫性肝細(xì)胞損害、壞死五、其他光輝霉素、苯丁酸氮芥、亞硝脲類、長(zhǎng)春堿類、更生霉素、博萊霉素、阿霉素、絲裂霉素、足葉乙甙、紫杉醇、泰索帝、順鉑及卡鉑等均對(duì)肝臟有不同程度的損害?；熕幬镏赂螕p害的防治一、 預(yù)防1化療前對(duì)病人基本狀態(tài)的了解：首先要了解病人以往的用藥史、飲酒史以及有無肝腎功能不全等情況，并對(duì)有可能促進(jìn)肝功能損害的因素如肥胖、脂肪肝等情況做到準(zhǔn)確地了解及妥善處理，對(duì)存在上述情況的病人，用肝臟損害較輕的藥物。2化療期間密切觀察：化療期間定時(shí)檢查肝功能狀況，注意有無黃疸及腹水，判別

7、是否與藥物毒性有關(guān)。3化療后的隨訪監(jiān)測(cè)：臨床有可能遇到如下情況，在化療前、化療期間病人的肝功能一直正常，而在化療結(jié)束后2-3個(gè)月后出現(xiàn)異常表現(xiàn)。出現(xiàn)這種情況的原因多是因?yàn)楦渭?xì)胞受到抗癌藥物的打擊，耐受力低下，處于隱匿性功能異常狀態(tài)，一旦受到諸如飲酒過量、勞累等因素的刺激，便表現(xiàn)出肝細(xì)胞破壞癥狀。因此，在病人化療后隨訪期間也宜進(jìn)行肝功能的檢查。二、治療1維生素類：如維生素B、維生素B6或復(fù)方維生素B可早期應(yīng)用，無黃疸時(shí)可口服，黃疸明顯者可注射，可同時(shí)應(yīng)用維生素K.2葡萄糖注射液、能量合劑和各種消化酶.3腎上腺皮質(zhì)激素: 對(duì)嚴(yán)重藥物中毒性黃疸性肝炎，可短時(shí)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，如地塞米松等.4聯(lián)苯雙

8、酯: 本藥為我國(guó)首創(chuàng)治療肝炎的降酶新藥。能減輕因四氯化碳及硫代乙酰胺所致的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。能提高肝細(xì)胞解毒功能，減輕肝臟的病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，達(dá)到改善肝功能。降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶的近期療效顯著，服藥1個(gè)月后呈大幅度的降酶，但停藥后易反跳，再服藥仍然有效。適用于遷延性肝炎及長(zhǎng)期單項(xiàng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高者。成人劑量為7.5mg-15mg/次，3次/日。5肝得健：本藥為復(fù)方制劑，可使肝細(xì)胞膜組織再生，磷脂與細(xì)胞膜組織酶之間的功能協(xié)調(diào)，可有效地使肝臟的脂肪代謝、蛋白質(zhì)合成及解毒功能恢復(fù)正常。肝得健具有良好的親脂性，能保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及對(duì)磷脂有依賴性的酶系統(tǒng)，防止肝細(xì)胞壞死及新結(jié)締組織增生，促進(jìn)肝病康復(fù)

9、。每次口服2粒，3次/日。6還原型谷胱甘肽：本藥有效成分為谷胱甘肽，參與體內(nèi)能量代謝，起輔酶作用.激活各種酶，促進(jìn)糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能控制細(xì)胞的代謝過程。適用于各種藥物或放射損傷的肝病及白細(xì)胞減少癥。每次300mg肌肉注射，2次/日，每次600mg靜脈滴注，2次/日。不良反應(yīng)：病人偶見皮膚癢疹，一旦停藥，癥狀即可消失。對(duì)本藥高度過敏者禁用。7肌苷：肌苷參與體內(nèi)能量代謝及蛋白質(zhì)合成，能活化丙酮酸氧化酶類，從而使細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下繼續(xù)代謝，促使受損肝細(xì)胞修復(fù)。適用于各種原因的肝細(xì)胞損害，白細(xì)胞和血小板減少及預(yù)防藥物所致心臟和肝臟的毒性反應(yīng)。用法：成人每次口服0.2-0.6g每次，3次/日?；?/p>

10、藥物致腎毒性第一節(jié) 化療藥物引起腎臟損害的機(jī)制一、 直接性損害化療藥物通過原形或代謝產(chǎn)物的直接細(xì)胞毒性作用殺傷泌尿系統(tǒng)細(xì)胞，大多數(shù)抗癌藥物是通過直接性作用引起泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)，臨床常見。二、間接性損害一般指對(duì)化療藥物敏感的腫瘤細(xì)胞在化療后迅速大量崩解，其細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)在經(jīng)腎臟排泄過程中引起腎臟功能損害。臨床主要表現(xiàn)為兩種方式。1尿酸性腎病綜合征：正常情況下尿酸經(jīng)腎小球過濾，在腎小管再吸收并分泌當(dāng)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物高度敏感時(shí)，化療后可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞迅速崩解，產(chǎn)生大量尿酸，經(jīng)腎小球過濾到輸尿管，使尿酸濃度急速上升，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過尿液的溶解能力而在輸尿管內(nèi)結(jié)晶，引起輸尿管閉塞，導(dǎo)致尿酸性腎病綜合征。2腫瘤溶解綜

11、合征：增殖速度快的腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性較高，化療后腫瘤細(xì)胞迅速大量崩解，導(dǎo)致鈣離子、鉀離子、磷酸等細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)大量釋放到血液,引起機(jī)體顯著代謝異常。大多在化療開始24-48小時(shí)后發(fā)生，表現(xiàn)為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷酸血癥和低鈣血癥等。三、腎臟易被藥物引起損害的原因1腎臟血流豐富，通過腎臟的血液占心排出量的20%-25%，因此接觸血中藥物及毒物的機(jī)會(huì)多，且特別容易受到藥物高峰濃度的影響。2腎臟血管表面積大，抗原抗體復(fù)合物易沉積其表面，產(chǎn)生過敏性血管炎。3腎臟具有豐富的酶系統(tǒng)，耗氧量大，易被一些能使細(xì)胞產(chǎn)生缺氧的藥物所影響。4腎臟逆流倍增機(jī)制使腎髓質(zhì)和乳頭部的藥物濃度遠(yuǎn)高于血漿水平。5近曲小

12、管細(xì)胞對(duì)多種藥物有分泌和重吸收作用。第二節(jié) 化療藥物致腎毒性的臨床表現(xiàn)尿酸性腎病綜合征常表現(xiàn)為尿毒癥樣癥狀，多數(shù)病人出現(xiàn)惡心及嘔吐、嗜睡、食欲低下、少尿或無尿，有時(shí)可伴一側(cè)腹痛及肉眼血尿。因此在化療過程中，如果出現(xiàn)少尿甚至無尿癥狀，應(yīng)考慮尿路閉塞性尿酸性腎病綜合征的可能。輔助檢查主要采用超聲波來確定有無腎積水及尿路閉塞。由于腎靜脈造影有加重腎功能不全的可能性，應(yīng)禁忌使用。腫瘤溶解綜合征主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷酸血癥和低鈣血癥，引起急性腎功不全、脈搏不規(guī)律及肌肉痙攣等癥狀，但極少致命。第三節(jié) 常見致腎臟毒性的化療藥物一、 順鉑（PDD）是療效確切的金屬鉑類廣譜抗腫瘤藥，幾乎在所有的各

13、種實(shí)體惡性腫瘤中均有應(yīng)用。PDD的腎毒性作用主要損害腎小管，使細(xì)胞空泡化，出現(xiàn)透明管型，血尿素氮及肌酐濃度升高。本藥的腎毒性與劑量密切相關(guān)，單劑量少于50mg/M2時(shí)，基本無腎毒性，即使有也是可逆性的。超過50mg/M2時(shí)，腎毒性發(fā)生率為25%左右。在無水化和利尿等保護(hù)措施時(shí)，大劑量給藥（大于100mg/M2時(shí)）的腎毒性發(fā)生率100%，可使腎小管損傷為不可逆性，導(dǎo)致腎功能衰竭甚至死亡。脫水、高尿酸血癥、與氨基甙類抗生素合用及伴有腎臟病變等情況下，對(duì)腎毒性增加。采用水化措施的病人，PDD血漿濃度的半衰期縮短，腎臟清除率增加。水化不改變血中藥物濃度及尿中PDD的排泄量，但可降低尿中PDD濃度，減少

14、其與腎小管細(xì)胞結(jié)合，從而減少PDD的腎臟毒性.二、甲氨蝶呤（MTX）無論是口服還是胃腸外應(yīng)用MTX, ，都迅速由尿排泄。甲氨蝶的原型及主要代謝產(chǎn)物7-羥基甲氨蝶呤均從腎小球?yàn)V過,或經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌。在生理PH值范圍內(nèi)，MTX完全離子化，但是在酸性環(huán)境中，其原型和主要代謝產(chǎn)物很少發(fā)生離子化而形成沉淀。在尿液分泌過程中，藥物沉積于腎小管。甲氨蝶呤引起的腎功能不全主要是藥物在腎小管沉淀所致。通過水化和堿化尿液可較大程度地減少藥物沉積于腎小管，當(dāng)MTX用量大，需要用四氫葉酸解毒時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用碳酸氫鈉堿化尿液。三、絲裂霉素常規(guī)劑量應(yīng)用時(shí)很少引起腎毒性，大劑量應(yīng)用引起腎損害并不少見。臨床表現(xiàn)為兩種類型：1血

15、栓性微血管病變，可導(dǎo)致溶血性尿毒綜合征.2腎小球系膜損害，出現(xiàn)蛋白尿。病理改變?yōu)槟I小球硬化?？砂l(fā)展為慢性腎功能衰竭。四、異環(huán)磷酰胺（IFO）IFO腎毒性大致可分為出血性膀胱炎和腎近曲小管損傷兩種類型，與單次劑量和累積量呈正相關(guān),IFO體內(nèi)代謝產(chǎn)物丙烯醛能夠直接損傷泌尿系統(tǒng)上皮細(xì)胞，是導(dǎo)致IFO毒性的主要原因。與順鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可加重IFO的泌尿系統(tǒng)毒性.臨床主要表現(xiàn)為鏡下或肉眼血尿，與CTX相比發(fā)生率增高。嚴(yán)重的出血性膀胱炎比較難治，長(zhǎng)期不愈會(huì)引起纖維化，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致膀胱極度攣縮而需手術(shù)治療。另外，由于腎近曲小管受損，可出現(xiàn)氨基酸尿、磷酸尿等。五、亞硝脲類環(huán)己亞硝脲及甲基環(huán)己亞硝脲是為數(shù)不多的可通

16、過血腦屏障的藥物，故為臨床常用。它們可引起遲發(fā)性慢性腎功能衰竭。其特點(diǎn)為腎毒性在用藥后4-5周開始出現(xiàn)，可持續(xù)1-2年，組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)腎小球硬化及廣泛腎小管壞死。第四節(jié) 防治一、 尿酸性腎病綜合證的防治預(yù)防：對(duì)于化療高度敏感的腫瘤，宜在細(xì)胞毒藥物應(yīng)用前48小時(shí)開始采取預(yù)防措施，如：充分補(bǔ)充液體，并給以利尿；堿化尿液，使尿PH大于7.0；口服別嘌呤醇等。治療：經(jīng)過積極有效的預(yù)防處理，極少會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的尿酸綜合征，但如果病人對(duì)利尿反應(yīng)性差，導(dǎo)致尿酸水平過度升高時(shí)，有時(shí)需采用血液透析。二、順鉑腎毒性的防治測(cè)定肌酐清除率：在治療前24小時(shí)測(cè)定肌酐清除率以明確腎功能是否正常，肌酐清除率小于710ml/m

17、in，年齡大于60歲者，為避免腎毒性的發(fā)生，應(yīng)禁止使用順鉑。注意用藥：在應(yīng)用順鉑時(shí)還應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用其他對(duì)腎小管有毒性的藥物，如氨基甙類抗生素，以盡量減少腎小管的損傷。補(bǔ)充液體及利尿：給以充分的液體及利尿以保持足夠的尿量是預(yù)防PDD腎毒性的最基本、最關(guān)鍵的方法。高滲性生理鹽水的應(yīng)用：高滲性生理鹽水除了具有一定的利尿作用之外，高濃度的氯離子能使對(duì)腎小管具有強(qiáng)烈毒性作用的PDD活性體濃度降低。臨床研究結(jié)果顯示高滲性生理鹽水能夠有效地降低PDD腎毒性的發(fā)生，而且不影響PDD的抗腫瘤效果.硫代硫酸鈉：硫代硫酸鈉可以與血液中的PDD結(jié)合，使之不活化，抑制PDD在腎小管的再吸收. 目前多在胸、腹腔內(nèi)應(yīng)用PDD時(shí)靜脈輸注硫代硫酸鈉進(jìn)行全身解毒處理。三、異環(huán)磷酰胺泌尿系毒性的防治1分次應(yīng)用: 分次連續(xù)用藥5天，可減少腎臟和膀胱的毒性。2補(bǔ)充液體與利尿，要確保足夠的尿量一般要求每日尿量3000ml或每小時(shí)100ml以上。3化學(xué)保護(hù)劑的應(yīng)用：美司鈉作為泌