再論琥珀酸美托洛爾緩釋片的多微囊緩釋劑型

1、再論琥珀酸美托洛爾緩釋片的劑型優(yōu)勢多單位微囊系統(tǒng) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 姜文軍美托洛爾緩釋片的發(fā)展史美托洛爾緩釋片在歐美上市美托洛爾緩釋片在中國上市美托洛爾緩釋片在中國獲批的適應(yīng)癥：p 高血壓p 心絞痛p 伴左室收縮功能異常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭美托洛爾研發(fā)成功美托洛爾平片上市19691975198820051. 李軍, 等.中南藥學(xué). 2007; 5(6): 571-3.2. 美托洛爾緩釋片說明書.Betaloc ZOK的藥物釋放特點的藥物釋放特點ZOK = Zero Order Kinetics零級動力學(xué)零級動力學(xué)1.1.鹽的基團改變：鹽的基團改變： 琥珀酸代替酒石酸琥珀酸代替酒石

2、酸2.2. 劑型改變：劑型改變： 多微囊技術(shù)多微囊技術(shù)ZOK如何達到如何達到“零級釋放零級釋放”？美托洛爾緩釋片較平片的結(jié)構(gòu)變化采用琥珀酸鹽替代酒石酸鹽，有效延緩溶解速度溶解度( mg/ml)37為獲得緩慢而持久釋放美托洛爾的目的，緩釋片采用了琥珀酸鹽替代平片的酒石酸鹽，使其在37 水中的溶解度(270 mg/ml)顯著低于后者(700 mg/ml)，從而有效延緩了溶解速度Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.美托洛爾美托洛爾ZOK 緩釋片緩釋片: 多單元微囊系統(tǒng)多單元微囊系統(tǒng)Sandberg A et al, J Clin P

3、harmacol 1990;30:S2-16(可掰開服用)美托洛爾緩釋片較平片的劑型變化：革命性制藥工藝 多單位微囊系統(tǒng)Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7.Sandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.美托洛美托洛爾爾美托洛爾緩釋片：藥物釋放原理包繞聚合膜的固態(tài)藥物核心固態(tài)藥物：琥珀酸美托洛爾飽和藥物溶液穩(wěn)定釋放藥物(zero-order)飽和藥物溶液不飽和藥物溶液，藥物釋放速率下降不飽和藥物溶液Sandberg A, et al. J Clin

4、Pharmacol. 1990;30:S2-S16.美托洛爾緩釋片獨一無二的控釋緩釋技術(shù)前20h恒速釋放 藥物釋放更穩(wěn)定Eur J CIin Pharmacol ,1988;33 (Suppl): S15-S18Sandberg A et al, Eur J Clin Pharmacol 1988;33(suppl):S2-16作用的持續(xù)時間長：高原平臺效應(yīng)在20h內(nèi)，恒速釋放：控釋片在24h內(nèi)，先恒速后緩慢釋放：控釋緩釋片劑型 釋藥持續(xù)時間美托洛爾平片15min美托洛爾緩釋片20h美托洛爾平片和緩釋片的結(jié)構(gòu)區(qū)別酒石酸美托洛爾(C15H25NO3)2C4H6O6分子量：684.82，溶解度70

5、0mg/ml琥珀酸美托洛爾(C15H25NO3)2C4H6O4分子量： 652.82溶解度 270 mg/ml2個氧原子: 216 = 32占原子32/684.82 5%琥珀酸美托洛爾等摩爾劑量 = 0.95 酒石酸美托洛爾劑量 酒石酸美托洛爾 琥珀酸美托洛爾 50 mg 47.5 mg 100 mg 95 mgSandberg A, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30:S2-S16.倍他樂克緩釋片與平片劑量轉(zhuǎn)換prescription information琥珀酸美托洛爾琥珀酸美托洛爾 相當(dāng)于相當(dāng)于酒石酸美托洛爾酒石酸美托洛爾23.75mg25mg47.5mg5

6、0mg95mg100mg190mg200mgSFDA在批準產(chǎn)品劑量時，考慮的是產(chǎn)品的主要成分。u酒石酸美托洛爾分子量： 684.82u琥珀酸美托洛爾分子量： 684.8232 （2個氧原子）（相當(dāng)于酒石酸美托洛爾分子量 95% ）美托洛爾緩釋片藥物釋放不受胃內(nèi)環(huán)境的影響1. Sandberg A, et al. Eur J Clin Pharmacol. 1998; 33(suppl):S3-S7.2. 酒石酸美托洛爾說明書3. 琥珀酸美托洛爾說明書餐時空腹血藥濃度(nmol/L)給藥后時間(小時)204060801004812162024對12名健康志愿者在餐時(標準的早餐)或空腹時給予單劑

7、美托洛爾緩釋片50mg，結(jié)果顯示1，兩者的血藥濃度變化相似注：酒石酸美托洛爾應(yīng)空腹服藥，進餐時服藥可使美托洛爾的生物利用度增加40%2 琥珀酸美托洛爾同時攝入食物不影響其生物利用度3美托洛爾緩釋片藥物釋放不受進食影響0.5小時5小時14小時36小時倍他樂克倍他樂克緩釋片的釋緩釋片的釋放放機制機制體內(nèi)試驗： 經(jīng)-閃爍成像證實，藥物在志愿者的胃腸道確實能停留36h以上 消化道不同部位的pH值不同，但琥珀酸美托洛爾的釋放不受PH值的影響 胃 1.0-2.5近端十二指腸 6.60.5回腸終末端 7.50.4結(jié)腸近端 6.40.4結(jié)腸遠端 7.00.7（2）不受胃腸道不同pH值影響倍他樂克倍他樂克 緩釋

8、片的作用特點緩釋片的作用特點美托洛爾緩釋片與平片的劑量轉(zhuǎn)換日劑量酒石酸美托洛爾q6h與琥珀酸美托洛爾qd 1:1注：從分子質(zhì)量上：琥珀酸美托洛爾 47.5mg （相當(dāng)于酒石酸美托洛爾50mg） 琥珀酸美托洛爾95mg （相當(dāng)于酒石酸美托洛爾100mg）50mgq6h200mgqd25mgq6h100mgqd美托洛爾平片美托洛爾平片美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片琥珀酸美托洛爾緩釋片血藥濃度平穩(wěn)200mg美托洛爾緩釋片血藥峰值等同于50mg平片，且均在治療窗1內(nèi)平片50mg 血藥濃度Cmax和緩釋片200mg類似，此時對心率抑制作用都是最強且等效的；平片因為存在波峰和波谷，對心率抑制作用不穩(wěn)定，隨著

9、服藥次數(shù)增加，AUC與緩釋片200mg qd越接近，對1受體的阻滯效力越相同Andersson B, et al. J Cardiac Failure. 2001;7:311-317. Karlson BW, et al. Cardiology 2014;127:7382.AUC：藥時曲線下面積,代表藥物的生物利用度(藥物在人體中被吸收利用的程度)，AUC大則生物利用度高，反之則低美托洛爾緩釋片具有高度1選擇性，減少由于峰濃度過高所導(dǎo)致的2阻滯作用5.885.796.156.02024681047.5-95mg95-190mg空腹血糖濃度(mmol/L)基線9周后FPG無顯著變化4.344.4

10、44.214.9703691247.5-95mg95-190mg總膽固醇(mmol/L)基線9周后TC無顯著變化9周后P=NS vs. 基線一項研究納入231例穩(wěn)定型心絞痛患者接受47.5mg 美托洛爾緩釋片治療一周；一周后隨機分入兩組，一組(n=116)繼續(xù)服用美托洛爾緩釋片47.5mg，共2周，如果耐受性良好且收縮壓100mmHg，隨訪時12導(dǎo)聯(lián)ECG 顯示心率45bpm，則加量至95mg，并持續(xù)服用6周；另一組(n=115)服用95mg共2周，如果耐受性良好且收縮壓100mmHg，隨訪時12導(dǎo)聯(lián)ECG顯示心率45bpm，則加量至190mg，并持續(xù)服用6周結(jié)果顯示，9周后，美托洛爾190m

11、g的24小時平均心率控制優(yōu)于95mg；琥珀酸美托洛爾95-190mg治療穩(wěn)定型心絞痛時能安全耐受9周后P=NS vs. 基線FPG：空腹血糖TC：總膽固醇琥珀酸美托洛爾緩釋片琥珀酸美托洛爾緩釋片琥珀酸美托洛爾緩釋片琥珀酸美托洛爾緩釋片2012年亞太心臟大會，長城心臟病學(xué)會議. 美托洛爾期臨床研究，ClinicalT Identifier: NCT0121317395-190mg琥珀酸美托洛爾緩釋片對糖脂代謝無顯著影響指南推薦應(yīng)使用24h長效藥物心腦血管疾病風(fēng)險更小2010年中國高血壓防治指南：盡可能使用1次/d給藥而有持續(xù)24h降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓，更有效預(yù)防心腦血管并發(fā)癥發(fā)生中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華高血壓雜志. 2011;19(8):701-43倍他樂