PET-CT在非小細(xì)胞肺癌精確放射治療中的應(yīng)用

1、PET-CT在非小細(xì)胞肺癌精確放射治療中的應(yīng)用近年來，肺癌的發(fā)生率逐年上升。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者被確診時(shí)，70%80%已為局部晚期或晚期而失去手術(shù)切除的機(jī)會。放射治療是該期患者主要的治療手段。放射治療技術(shù)發(fā)展很快，三維立體適形放療(3D-CRT)、束流調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）以及影像引導(dǎo)下的腫瘤放射治療（IGRT）等被逐步應(yīng)用于臨床。這些精確放療技術(shù)均以影像學(xué)成像技術(shù)進(jìn)行精確定位。目前，CT、MRI、PET及PET/CT等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)已成功地應(yīng)用于腫瘤的早期診斷、尋找轉(zhuǎn)移性腫瘤的原發(fā)病灶，確定腫瘤的分期，選擇最佳治療方案及指導(dǎo)腫

2、瘤治療等。由于放射治療學(xué)的不斷進(jìn)步，PET/CT在腫瘤治療中的作用尤為突出。本文著重介紹PET/CT在NSCLC放射治療中的作用。1 PET/CT的成像原理PET是一種探測放射性核素標(biāo)記的示蹤劑在體內(nèi)分布定量信息的無創(chuàng)檢查方法。它通過探測器接收正電子核素在體內(nèi)發(fā)生湮滅時(shí)發(fā)出的方向相反和能量相等的光子，再經(jīng)計(jì)算機(jī)重建成像，從而得到體內(nèi)示蹤劑分布圖像。目前用于PET的正電子發(fā)射性核素有碳11C、13N、15O、18F等。早在1931年Warburg等首先報(bào)道惡性腫瘤組織中普遍存在腫瘤細(xì)胞分裂增殖加快，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖及氨基酸代謝率明顯增加，代謝水平明顯高于正常細(xì)胞，這一結(jié)論現(xiàn)已被體外及活體實(shí)驗(yàn)所

3、證實(shí)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。惡性腫瘤細(xì)胞有一個(gè)重要的生物學(xué)特性：由于腫瘤細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白數(shù)量增加，細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)糖分解的己糖激酶和磷酸果糖激酶水平提高，腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝率提高。18F-fluorodeoxyglucose（氟代脫氧葡萄糖，F(xiàn)DG）是葡萄糖類似物，具有和葡萄糖相同的進(jìn)入細(xì)胞途徑和方式，在己糖激酶的作用下被磷酸化生成6-磷酸-FDG，由于腫瘤細(xì)胞中缺乏磷酸酶，18F-FDG難以參與進(jìn)一步代謝而被滯留在細(xì)胞內(nèi)，并隨時(shí)間在腫瘤細(xì)胞內(nèi)明顯積聚，病灶部位呈放射性濃聚影像，且濃聚程度與細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的代謝水平高低呈正相關(guān)，這就是PET顯像的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。近年來發(fā)展起來的多

4、功能分子成像系統(tǒng)PET/CT，集合了PET和CT的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)彌補(bǔ)了CT定性困難和PET對病灶進(jìn)行精確定位困難、圖像分辨率差的缺陷，實(shí)現(xiàn)了解剖結(jié)構(gòu)信息與代謝信息的同機(jī)融合影像，不僅對病灶進(jìn)行定性，同時(shí)還給病灶進(jìn)行定位，極大地提高了診斷效能和準(zhǔn)確性，為確定治療方案提供決策依據(jù)，還能為手術(shù)、放療提供精確的生物靶區(qū)定位信息，具有極高的診斷效能和臨床應(yīng)用價(jià)值。2 PET/CT在NSCLC臨床分期及制定治療方案中的應(yīng)用對NSCLC準(zhǔn)確的臨床分期是正確制定治療方案的基礎(chǔ)，直接關(guān)系到療效和預(yù)后。準(zhǔn)確的臨床分期可以避免不必要的手術(shù)治療，又可避免某些患者因過高分期而喪失根治術(shù)的機(jī)會。PET顯像從分子水平反應(yīng)腫瘤的

5、生化變化和代謝狀態(tài)，它可以產(chǎn)生三維重建圖像，可測量和測定特定器官、腫瘤和代謝部位的生物化學(xué)和生理特性，PET/CT的圖像融合不是兩者功能的簡單疊加，而使圖像的分辨率大大提高，腫瘤的定位更加準(zhǔn)確，使解剖位置和病灶代謝兩者關(guān)系更為完善。PET/CT的聯(lián)合檢查相對于目前常用的CT、MRI，更能清楚直觀地了解腫瘤部位、淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的范圍，能改進(jìn)腫瘤的術(shù)前TNM分期，可能成為非小細(xì)胞肺癌無創(chuàng)性分期中最為優(yōu)良的方法，直接決定患者治療方案的實(shí)施，明顯提高了臨床TNM分期的準(zhǔn)確性。Seltzer等1對274例確診或可疑為肺癌的患者進(jìn)行FDG-PET顯像，結(jié)果顯示，44%的患者改變了肺癌分期，其中分期上調(diào)

6、29%，下調(diào)15%；39%的患者改變了治療方式；15%的患者雖治療方式相同但改變了具體的治療手段。Hicks2等比較了153例肺癌患者PET顯像，顯示PET掃描改變了35%新病例的治療方案，包括34名患者由根治性治療轉(zhuǎn)為姑息療法，6名患者從姑息治療轉(zhuǎn)變?yōu)楦委煼?，PET結(jié)果可中度影響25%新病例的治療，尤其是放射治療。并通過比較顯像前后的分期，發(fā)現(xiàn)PET改變了43%患者的分期（33%分期增高，10%分期降低），35%改變了處理方案。Van Tinteren等3對188例疑似為NSCLC的患者分別進(jìn)行非侵入性常規(guī)影像檢查并聯(lián)合FDG-PET，結(jié)果表明，F(xiàn)DG-PET減少了51%的開胸機(jī)率，避免了

7、20%不必要的手術(shù)治療。因此，若有條件，盡可能治療前行PET/CT全身檢查，它可以評估局部治療還是全身治療，局部治療是手術(shù)還是放射治療，以及需要實(shí)施何種手術(shù)或放療方案，為腫瘤局部治療提供先決條件。3 PET/CT在指導(dǎo)勾畫腫瘤靶區(qū)，保障精確放療的精確定位和精確計(jì)劃方面的應(yīng)用對于NSCLC的放療范圍，多數(shù)學(xué)者建議采用不做淋巴引流區(qū)域預(yù)防性照射的累及野放療技術(shù)，即放療靶區(qū)僅包括影像學(xué)上所顯示的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)外加一定邊界所形成的計(jì)劃靶體積（PTV）。因此，如何精確確定NSCLC的侵犯范圍就顯得尤為重要?，F(xiàn)在CT和MRI技術(shù)已成功應(yīng)用于三維適形放射治療靶區(qū)的確定，CT模擬是目前三維適形放射治療的必

8、要條件。但CT存在對軟組織分辨率低、MRI對鈣化灶不敏感等缺陷，應(yīng)用PET/CT更能精確地確定在單純CT或MRI上難以發(fā)現(xiàn)或者難以鑒別的腫瘤病灶（GTV），對三維適形放射治療提供更加精確的定位和更加合理的個(gè)性化治療計(jì)劃。Caldwell等4對 NSCLC患者的GTV勾畫進(jìn)行了研究，30例患者分別行CT及PET/CT檢查，3名放射腫瘤學(xué)醫(yī)師分別勾畫病灶，其結(jié)果是各位醫(yī)師勾畫的GTV大小有很大不同，用CT勾畫病灶者最大和最小GTV的比為2.30：1，用PET/CT勾畫者僅為1.56：1。PET/CT在NSCLC放療計(jì)劃的實(shí)施中，尤其是靶區(qū)的勾畫，目前研究應(yīng)用最為廣泛。Nestle等5報(bào)道，34例肺

9、癌治療前做了PET分期檢查，根據(jù)CT作放療計(jì)劃，然后做回顧性分析，用PET設(shè)計(jì)照射野，并與CT的計(jì)劃比較。其結(jié)果：12例照射野的大小或形狀不一致，即其中10例照射野可縮?。ㄖ形粩?shù)182cm2縮小到167cm2）。多數(shù)是由于中心型肺癌合并肺不張，使在CT圖像上確定靶區(qū)困難。Erdi6等利用PET與CT圖像融合，制定NSCLC的三維適形放療計(jì)劃：11例患者中，7例PTV增大（5%46%，平均19%），主要是因?yàn)镻ET較CT發(fā)現(xiàn)了更多的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；4例PTV減?。?%48%，平均18%），其中2例是因?yàn)榕懦朔尾粡垺alogh等7對10例伴阻塞性肺炎和/肺不張的NSCLC患者分別行CT及PET/C

10、T檢查，放射腫瘤學(xué)專家為每個(gè)病例勾畫出GTVCT及GTVPET/CT。結(jié)果顯示，PET/CT圖像融合，使50%的病例因?yàn)楸荛_了CT上認(rèn)為是腫瘤的阻塞性肺炎或肺不張組織而GTV（包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶）縮小；其余病例GTV增加，其中1例是原發(fā)灶體積增大，其它均為PET/CT包括了CT尚未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。在確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，CT和/或MRI通過測量淋巴結(jié)的大小來判定縱隔淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，其標(biāo)準(zhǔn)是：淋巴結(jié)最短徑1cm的淋巴結(jié)被視為腫瘤轉(zhuǎn)移，但其診斷準(zhǔn)確性僅為60%70%8。因此，單純應(yīng)用這些圖像來設(shè)計(jì)放射治療靶區(qū)，30%的患者會因?yàn)榭v隔淋巴結(jié)判斷不準(zhǔn)而出現(xiàn)靶區(qū)設(shè)計(jì)的不合理，造成腫瘤遺漏在靶區(qū)外或是正

11、常組織受到過度照射。Birim等9的meta分析顯示，PET判定縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳敏感性和特異性的ROC（受試者工作特性曲線）點(diǎn)值為0.9，而CT僅為0.7。這說明，在判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性方面，PET顯著優(yōu)于CT。4 PET/CT在評估NSCLC放療療效和隨訪中的作用PET的另一重要作用是腫瘤治療的監(jiān)測和評估。研究證實(shí)10，凡是對治療有反應(yīng)的腫瘤組織，其腫瘤細(xì)胞增殖減緩或停止，代謝水平明顯降低，腫瘤FDG的攝入量反映出腫瘤細(xì)胞的量和和腫瘤細(xì)胞的糖代謝率。PET不僅可以確定腫瘤性質(zhì)，而且可以定量的評估腫瘤代謝活度，這對于預(yù)測腫瘤的生物學(xué)行為和預(yù)測腫瘤對放、化療或內(nèi)分泌治療的生物活性反應(yīng)都

12、極其重要。同樣判斷腫瘤治療后復(fù)發(fā)還是瘢痕，尤其是NSCLC經(jīng)過巨能刀或放射治療后是遺留瘢痕還是腫瘤殘留復(fù)發(fā)，治療前后對照性PET檢查很能說明問題。有作者曾動(dòng)態(tài)觀察腫瘤放療前后的PET/CT檢查，可以清楚地了解腫瘤放療后的體積大小和腫瘤代謝活度的變化，同CT和MRI相比，更容易判斷腫瘤治療的預(yù)后情況。不同個(gè)體腫瘤對不同治療的反應(yīng)有非常大的差異，這些差異是多原因造成的，和腫瘤的生物特性、臨床用藥情況、以及抗藥性和對放療抗拒等機(jī)制密切相關(guān)11。在治療前或早期確定腫瘤對治療的反應(yīng)，有利于制定準(zhǔn)確的治療計(jì)劃，及時(shí)對治療進(jìn)行調(diào)整。常規(guī)影像學(xué)檢查對療效評定的主要問題在于它們不是從病變活動(dòng)性的角度，而是從腫塊

13、變化來評估療效，這需要較長時(shí)間才能確定。而PET顯像是從腫瘤活性、生物學(xué)信息等角度評價(jià)腫瘤療效，因而在治療的早期就能夠反映出療效來。研究顯示，化療后13周，腫瘤FDG攝取下降和治療療效密切相關(guān)12。5 標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）對NSCLC的診療價(jià)值及相關(guān)影響因素SUV(standardized uptake value)是判斷病灶良、惡性的最常用的半定量指標(biāo)，是確定病變FDG活性增加程度的單位。SUV根據(jù)總的注射劑量和病人體重，對感興趣區(qū)內(nèi)病變組織中的FDG攝取情況進(jìn)行了歸一化處理，使得病人之間有了可比性13。有的研究采用改良的SUV法-考慮到FDG在肌肉的分布高于脂肪，將體表面積或凈體重加入到S

14、UV計(jì)算中14。SUV值隨時(shí)間的推移而變化，因此，F(xiàn)DG注射后圖像采集時(shí)間必須標(biāo)準(zhǔn)化。其它因素，如采集時(shí)病人移動(dòng)導(dǎo)致圖像模糊、注射FDG時(shí)血糖水平、部分容積效應(yīng)等對SUV的準(zhǔn)確性均有影響。對于小于2倍PET探頭空間分辨的腫瘤病灶，由于部分容積效應(yīng)，F(xiàn)DG PET顯像會低估腫瘤的代謝活性；小于1.5cm的結(jié)節(jié)由于部分容積效應(yīng)更難于精確測量SUV15。以SUV2.5作為診斷肺結(jié)節(jié)性病變的截止點(diǎn)，其敏感性和特異性都很高。實(shí)際上，單純以視覺分析診斷1.5cm的結(jié)節(jié)性病變，可能敏感性更高。影響SUV測量準(zhǔn)確性的因素比較多，主要有如下幾個(gè)：血糖水平：高血糖會競爭性抑制FDG的攝取，降低計(jì)算出的SUV值。血

15、糖高于200mg/ml時(shí)，應(yīng)推遲對病人的檢查，最好不在注射FDG前使用胰島素，否則，肌肉攝取FDG增高導(dǎo)致本底增加，靶/本底比值降低；SUV是時(shí)間依賴性的，惡性病灶的SUV通常在注射后90分鐘達(dá)到較高水平12；感興趣區(qū)的大小；體重或體表面積；注射漏于皮下，導(dǎo)致不能準(zhǔn)確測量SUV12。系統(tǒng)空間分辨率；重建模式：濾波反投影重建低估真實(shí)放射性計(jì)數(shù)的20%，其低估程度遠(yuǎn)大于疊代重建法（低估5%）。6 PET/CT應(yīng)用于NSCLC放療時(shí)應(yīng)注意的問題6.1 如何客觀定量顯示腫瘤大小 PET為惡性腫瘤放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)提供了非常豐富的信息。然而，PET圖像所顯示的腫瘤大小在不同的顯像條件下，臨床表現(xiàn)差異非常之

16、大。放射治療作為局部治療手段，需要非常準(zhǔn)確地了解腫瘤實(shí)際大小和所處的位置方能精確確定腫瘤靶區(qū)。因此，應(yīng)用什么客觀手段來顯示腫瘤實(shí)際大小和所處的位置是PET圖像參與放療靶區(qū)設(shè)定前所必須解決的問題。為解決上述問題，不少研究者嘗試應(yīng)用半定量指標(biāo)來進(jìn)行半定量的分析。半定量指標(biāo)主要有兩類：示蹤劑的SUV和腫瘤組織與正常組織攝取的比值（靶/本底）。在PET圖像半定量分析中，使用最多的仍為SUV。Black等16開展了探索SUV精確確定腫瘤體積價(jià)值的體模實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用不同大小的腫瘤假體，在假體內(nèi)注射不同劑量的18F-FDG藥物。結(jié)果顯示一定的SUV閥值能反映腫瘤實(shí)際大小，而且該閥值高低與腫瘤的本底18F-FDG

17、攝取值高低密切相關(guān)。但是該研究僅僅作了體模實(shí)驗(yàn)，尚未見臨床腫瘤的驗(yàn)證資料。研究顯示，SUV可能是一重要的半定量分析指標(biāo)。但是，必須看到臨床在應(yīng)用SUV作為量化指標(biāo)時(shí)尚存在一定問題，如設(shè)備的硬件條件、衰減校正、勾畫感興趣區(qū)的方法和大小等均會影響其臨床應(yīng)用的準(zhǔn)確性17,18。6.2 PET采集到的腫瘤圖像是否反映了NSCLC病灶的內(nèi)在腫瘤邊界（ITV） 所謂ITV是指腫瘤隨著器官自主運(yùn)動(dòng)（如呼吸移動(dòng)和胃腸道蠕動(dòng)等）而移動(dòng)，為了防止腫瘤被遺漏在靶區(qū)外而在腫瘤外另放的邊界大小。由于目前臨床上使用的PET機(jī)器采集圖像的時(shí)間長，對于肺等移動(dòng)器官，在每個(gè)區(qū)域采集PET圖像時(shí)包含了多個(gè)呼吸運(yùn)動(dòng)時(shí)相中腫瘤隨呼吸運(yùn)動(dòng)而移動(dòng)的信息，將造成PET圖像中腫瘤范圍大于實(shí)際腫瘤大小的假象。關(guān)于PET圖像上的信息是否反映了NSCLC的ITV，有作者開展了體模的模擬實(shí)驗(yàn)。對運(yùn)動(dòng)體模所進(jìn)行的PET掃描檢查結(jié)果顯示，PET圖像反映了運(yùn)動(dòng)腫瘤模型運(yùn)動(dòng)的三維邊界，可以作為確定個(gè)體患者ITV的依據(jù)19。但是，若放療中采用了呼吸門控或跟蹤技術(shù)，臨床上需要了解腫瘤實(shí)際大小時(shí)，有作者建議PET圖像采集時(shí)需要采用呼吸門控技術(shù)來控制腫瘤的運(yùn)動(dòng)，減少運(yùn)