有機(jī)合成設(shè)計(jì)DrNie

1、Presented by Liangdeng Nie Ph.D.2014.3.152022-3-12主要內(nèi)容1，有機(jī)合成的目的2，有機(jī)合成的分類(lèi)3，有機(jī)合成設(shè)計(jì)3.1 目標(biāo)分子的考察3.2 反合成分析的術(shù)語(yǔ)和主要手段3.3 單官能團(tuán)切斷3.4 雙官能團(tuán)切斷3.5 環(huán)的合成3.6 雜環(huán)的合成3.7 手性合成3.8 合成路線評(píng)價(jià)4，合成策略2022-3-131、有機(jī)合成的目的試劑試劑催化劑催化劑合成戰(zhàn)略合成戰(zhàn)略合成方法合成方法材料用途分子材料用途分子生物活性分子生物活性分子理論研究分子理論研究分子醫(yī)學(xué)用途分子醫(yī)學(xué)用途分子有機(jī)合成是在一個(gè)真實(shí)的世界旁邊創(chuàng)造著一個(gè)新的世界。有機(jī)合成是在一個(gè)真實(shí)的世界旁

2、邊創(chuàng)造著一個(gè)新的世界。-R. B. Woodward開(kāi)發(fā)安全、經(jīng)濟(jì)、高效的合成路線開(kāi)發(fā)安全、經(jīng)濟(jì)、高效的合成路線2022-3-142、有機(jī)合成的分類(lèi)1，線性合成（Linear Synthesis） 5 steps Overall yield90%/step 59%70%/step 17%2，匯聚式合成 (Convergent Synthesis) 5 steps Overall yield 90%/step 73% 70%/step 34%優(yōu)點(diǎn)：1，路線短；2，收率高；3，路線靈活；4，原料來(lái)源方便2022-3-152、有機(jī)合成的分類(lèi)3，發(fā)散性合成 (Divergent Synthesis)4

3、，全合成 (Total Synthesis)5，半合成 (Partial Synthesis)6，形式合成(Formal Synthesis) 又叫接力全合成（relayed total synthesis）7，生源模擬合成 (Biomimetic total Synthesis)2022-3-163、有機(jī)合成設(shè)計(jì)相關(guān)的書(shū)籍：1, Corey “The logic of chemical synthesis”;2, Fuhrhop, Penzlin “Organic synthesis: concepts, methods, starting materials”; 3, Wyatt, War

4、ren “Organic Synthesis: Strategy and Control”;4, Krti, Czak“Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis”;5, Wyatt, Warren “Organic Synthesis: The Disconnection Approach 2nd Ed”;6, Angew. Chem. Int. Ed. 和 J. Am. Chem. Soc.的全合成文獻(xiàn);7, 保護(hù)基化學(xué)相關(guān)書(shū)籍;不積跬步，無(wú)以至千里; 不積小流，無(wú)以成江海?！笆炷苌伞?022-3-173、

5、有機(jī)合成設(shè)計(jì)合成設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)： 分子骨架的巧妙構(gòu)建 官能團(tuán)的合理配置 反應(yīng)選擇性的控制（化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性、立體選擇性）合成設(shè)計(jì)精要：“大事化小，小事化了” 2022-3-183、有機(jī)合成設(shè)計(jì) 化學(xué)選擇性a，在反應(yīng)活性不同的多個(gè)官能團(tuán)中選擇一個(gè)進(jìn)行反應(yīng)b, 在幾個(gè)相同官能團(tuán)中進(jìn)行的選擇性反應(yīng)c，選擇性地將一個(gè)官能團(tuán)的反應(yīng)控制在生成的某一階段，而這個(gè)產(chǎn)物還能與同一試劑繼續(xù)反應(yīng)2022-3-193、有機(jī)合成設(shè)計(jì) 化學(xué)選擇性多種特殊試劑，多個(gè)人名反應(yīng)來(lái)達(dá)到化學(xué)選擇性的目的。這些試劑必須滿足：a, 不會(huì)與他們自身反應(yīng)b, 不會(huì)與其他官能團(tuán)反應(yīng)c，與產(chǎn)物反應(yīng)如：各類(lèi)保護(hù)基、NaBH4、DIBAH、D

6、ess-Martin試劑、Lindlar催化劑、Zn-Hg、各種堿等很大一部分人名反應(yīng)。Swern Oxidation等試舉例：。2022-3-1103、有機(jī)合成設(shè)計(jì) 區(qū)域選擇性控制相同的官能團(tuán)的不同方位，生成某一種異構(gòu)體，而另一種異構(gòu)體則很少生成。2022-3-1113、有機(jī)合成設(shè)計(jì) 立體選擇性近現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)留在“手性技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用”講2022-3-112目標(biāo)分子考察逆合成分析反應(yīng)選擇性控制合成路線評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)戰(zhàn)地偵察戰(zhàn)地偵察設(shè)計(jì)各種路線尋找可能路線建立合成樹(shù)戰(zhàn)略設(shè)計(jì)戰(zhàn)略設(shè)計(jì)選擇性活化和保護(hù)化學(xué)選擇性區(qū)域選擇性立體選擇性戰(zhàn)術(shù)方案戰(zhàn)術(shù)方案確定最佳合成路線路線短、收率

7、高、易分離、原料廉價(jià)易得、條件不苛刻、反應(yīng)條件容易控制3、合成設(shè)計(jì)的四大步驟2022-3-1133.1 合成設(shè)計(jì)-目標(biāo)分子的考察 結(jié)構(gòu)對(duì)稱和重復(fù)結(jié)構(gòu)分析結(jié)構(gòu)對(duì)稱和重復(fù)結(jié)構(gòu)分析 特殊的結(jié)構(gòu)類(lèi)型特殊的結(jié)構(gòu)類(lèi)型 優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu) 分子化學(xué)反應(yīng)性分子化學(xué)反應(yīng)性 類(lèi)似物合成借鑒類(lèi)似物合成借鑒 仿生物合成借鑒仿生物合成借鑒2022-3-1143.1.1 目標(biāo)分子的考察-結(jié)構(gòu)對(duì)稱的分析對(duì)稱切割可以大大簡(jiǎn)化合成1，對(duì)稱匯聚式合成角鯊烯角鯊烯Ancepsenolide2，對(duì)稱中心雙向合成2022-3-1153.1.1 目標(biāo)分子的考察-結(jié)構(gòu)對(duì)稱的分析潛在對(duì)稱性的發(fā)現(xiàn)試合成：2022-3-1163.1.

8、2 目標(biāo)分子的考察-特殊的結(jié)構(gòu)類(lèi)型 肽類(lèi)和蛋白質(zhì)的特殊合成方法肽類(lèi)和蛋白質(zhì)的特殊合成方法 苷類(lèi)和多糖類(lèi)的合成苷類(lèi)和多糖類(lèi)的合成 各種環(huán)的合成各種環(huán)的合成 甾環(huán)的合成甾環(huán)的合成 各種雜環(huán)的合成各種雜環(huán)的合成2022-3-1173.1.3 目標(biāo)分子的考察-優(yōu)先轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu) 不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團(tuán) 影響反應(yīng)活性或選擇性的官能團(tuán)先轉(zhuǎn)化影響反應(yīng)活性或選擇性的官能團(tuán)先轉(zhuǎn)化 C-X鍵的切割優(yōu)先于鍵的切割優(yōu)先于C-C鍵鍵 優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性 優(yōu)先切割反應(yīng)優(yōu)先切割反應(yīng)C-C鍵的多分叉點(diǎn)鍵的多分叉點(diǎn) 優(yōu)先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)

9、先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵2022-3-1183.1.4 目標(biāo)分子的考察-分子化學(xué)反應(yīng)性分子穩(wěn)定結(jié)構(gòu)但不耐受反應(yīng)條件放在最后分子穩(wěn)定結(jié)構(gòu)但不耐受反應(yīng)條件放在最后分子中不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)放在合成最后分子中不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)放在合成最后青蒿素青蒿素2022-3-1193.2 反合成分析-常用術(shù)語(yǔ)目標(biāo)物目標(biāo)物合成子（合成子（Rd）合成子（合成子（a1）等價(jià)物等價(jià)物等價(jià)物等價(jià)物合成子（合成子（Synthon）：表示拆解有機(jī)合成目標(biāo)分子時(shí)得到的碎片，即合成反應(yīng)可能經(jīng)由的途徑反合成子是逆合成分析中考慮的合成子，是確保特定轉(zhuǎn)化可以進(jìn)行的最小亞結(jié)構(gòu)。人名人名反應(yīng)為依據(jù)反應(yīng)為依據(jù)2022-3-1203.2 反合成分析-主要手

10、段 切割（切割（disconnection，簡(jiǎn)稱，簡(jiǎn)稱dis） 連接（連接（connection，簡(jiǎn)稱，簡(jiǎn)稱con） 重排（重排（rearrangement，簡(jiǎn)稱，簡(jiǎn)稱rearr） 官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（官能團(tuán)轉(zhuǎn)換（FGI、FGA、FGR）分子骨架的巧妙構(gòu)建分子骨架的巧妙構(gòu)建官能團(tuán)的合理配置官能團(tuán)的合理配置2022-3-1213.2 反合成分析-主要手段1，找出反合成子，按照相應(yīng)，找出反合成子，按照相應(yīng)規(guī)律進(jìn)行切割規(guī)律進(jìn)行切割（主要依據(jù)單（主要依據(jù)單元反應(yīng)）元反應(yīng)）切割切割2，天然產(chǎn)品或者相似結(jié)構(gòu)相似，天然產(chǎn)品或者相似結(jié)構(gòu)相似的骨架片段的骨架片段3，以，以“策略鍵策略鍵”為目標(biāo)進(jìn)行切割為目標(biāo)進(jìn)行切割策略

11、鍵指優(yōu)先的化學(xué)鍵策略鍵指優(yōu)先的化學(xué)鍵C-X鍵臨近的C-C鍵；C-Z鍵：酰胺鍵、酯鍵、醚鍵等C=C雙鍵稠環(huán)的共同原子鏈接鍵2022-3-1223.2 反合成分析-主要手段切割切割不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、先轉(zhuǎn)化官能團(tuán)影響反應(yīng)活性或選擇性的官能團(tuán)先轉(zhuǎn)化影響反應(yīng)活性或選擇性的官能團(tuán)先轉(zhuǎn)化C-X鍵的切割優(yōu)先于鍵的切割優(yōu)先于C-C鍵鍵優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割分子中部，提高合成匯聚性優(yōu)先切割反應(yīng)優(yōu)先切割反應(yīng)C-C鍵的多分叉點(diǎn)鍵的多分叉點(diǎn)優(yōu)先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割多環(huán)分子公共原子間的鍵舉例舉例切割的基本原則：切割的基本原則：2022-3-1233.2 反合成

12、分析-主要手段連接連接 連接后能反應(yīng)生成原來(lái)的產(chǎn)物（必要條件） 連接后能生成一種理想的合成子（優(yōu)先選擇）也可用于也可用于1,2-雙羰基化合物和雙羰基化合物和1, 4-雙羰基化合物的合成雙羰基化合物的合成可用于可用于1,6-雙官能團(tuán)雙官能團(tuán)的合成的合成2022-3-1243.2 反合成分析-主要手段重排重排2022-3-1253.2 反合成分析-主要手段官能團(tuán)轉(zhuǎn)換官能團(tuán)轉(zhuǎn)換官能團(tuán)互換（官能團(tuán)互換（FGI）；）；官能團(tuán)添加（官能團(tuán)添加（FGA）；）；官能團(tuán)去除（官能團(tuán)去除（FGR）1，目的：將目標(biāo)分子，目的：將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物化合物2，增加反應(yīng)活性或選，增加反

13、應(yīng)活性或選擇性擇性手性輔劑，如手性輔劑，如Evans試劑、手性亞磺酰胺等試劑、手性亞磺酰胺等苯佐卡因苯佐卡因2022-3-1263.2 反合成分析-主要手段舉例舉例2022-3-1273.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷推薦書(shū)籍：推薦書(shū)籍：1，Larock, R. C. (1999). “Comprehensive Organic Transformations 2nd Edition.” John Wiley & Sons Ltd.（工具書(shū)）；2，聞韌“藥物合成反應(yīng)”2，藥明康德葵花寶典多歸納多總結(jié)多應(yīng)用醇醇烯烴烯烴鹵代烴鹵代烴醛酮醛酮羧酸及其羧酸及其衍生物衍生物烯烴烯烴鹵代烴鹵代烴醛酮

14、醛酮羧酸及其羧酸及其衍生物衍生物醚醚怎么合成？怎么合成？有何應(yīng)用？有何應(yīng)用？2022-3-1283.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷醇的合成醇的合成醇醇烯烴烯烴鹵代烴鹵代烴醛酮醛酮羧酸及其羧酸及其衍生物衍生物烯烴烯烴鹵代烴鹵代烴醛酮醛酮羧酸及其羧酸及其衍生物衍生物醚醚幾類(lèi)重要反應(yīng)幾類(lèi)重要反應(yīng)：1，格氏反應(yīng)（合成各種不同種類(lèi)的醇）2，醛酮、羧酸衍生物的還原（手性醇的合成）重要的人名反應(yīng)：重要的人名反應(yīng)：1，格氏反應(yīng)，格氏反應(yīng)2，Bouveault-Blanc反應(yīng)反應(yīng)3，CBS還原還原4，Luche還原還原5，Mitsunobu反應(yīng)反應(yīng)6，Meerwein-Ponndorf-Verley反應(yīng)反應(yīng)7，S

15、harpless不對(duì)稱雙羥化不對(duì)稱雙羥化8，Sharpless不對(duì)稱羥胺化不對(duì)稱羥胺化9，Provost反應(yīng)反應(yīng)2022-3-1293.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷醇的合成醇的合成舉例舉例CBS催化劑酵母拆分2022-3-1303.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷胺的合成胺的合成胺胺硝基、疊硝基、疊氮、氰基氮、氰基鹵代烴鹵代烴醛酮醛酮酰胺酰胺烯烴烯烴鹵代烴鹵代烴醛酮醛酮酰胺（多酰胺（多肽）肽）成鹽成鹽幾類(lèi)重要反應(yīng)幾類(lèi)重要反應(yīng)：1，還原、還原胺化2，重排反應(yīng)3，取代反應(yīng)重要的人名反應(yīng)：重要的人名反應(yīng)：Gabriel反應(yīng)反應(yīng)Staudinger反應(yīng)反應(yīng)Mannich反應(yīng)反應(yīng)Hofmann重排（酰胺）重

16、排（酰胺）Curtius重排（酰疊氮）重排（酰疊氮）Lossen重排（羥肟酸）重排（羥肟酸）Schmidt重排（酸和疊氮酸）重排（酸和疊氮酸）Strecker 反應(yīng)反應(yīng)Leuckart反應(yīng)反應(yīng)2022-3-1313.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷胺的合成胺的合成舉例舉例鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥 芬太尼芬太尼2022-3-1323.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷烯烴的合成烯烴的合成烯烴烯烴烯烴烯烴炔烴炔烴鹵代烴鹵代烴醛酮醛酮醇醇烯烴烯烴鹵代烴鹵代烴醛酮酸醛酮酸烷烴烷烴醇醇幾類(lèi)重要反應(yīng)幾類(lèi)重要反應(yīng)：1，炔烴還原（合成順?lè)聪N）2，消除反應(yīng)3，Wittig反應(yīng)重要的人名反應(yīng)：重要的人名反應(yīng)：1，烯烴復(fù)分解反應(yīng)（烯烴

17、），烯烴復(fù)分解反應(yīng)（烯烴）2，Corey-Winter反應(yīng)反應(yīng)（二醇）（二醇）3，Chugaev消除反應(yīng)（醇）消除反應(yīng)（醇）4，Heck反應(yīng)（烯烴）反應(yīng)（烯烴）5，Hofmann消除（胺）消除（胺）6，Julia-Lythgoe反應(yīng)反應(yīng)（苯基砜苯基砜與醛酮）與醛酮）7，Peterson反應(yīng)（反應(yīng)（硅基硅基碳負(fù)離子碳負(fù)離子與醛酮）與醛酮）8，Tebbe反應(yīng)（亞甲基化）反應(yīng)（亞甲基化）9，Wittig反應(yīng)反應(yīng)（磷葉立德磷葉立德與醛酮）以及與醛酮）以及改進(jìn)改進(jìn)10，Takai反應(yīng)反應(yīng)。2022-3-1333.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷烯烴的合成烯烴的合成舉例舉例2022-3-1343.3 反合成分

18、析-單官能團(tuán)切斷醛酮的合成醛酮的合成醛酮醛酮烷烴烯烴烷烴烯烴炔烴炔烴鹵代烴鹵代烴硝基化硝基化合物合物羧酸及其羧酸及其衍生物衍生物烯烴烯烴鹵代烴鹵代烴羧酸及其羧酸及其衍生物衍生物醇醇幾類(lèi)重要反應(yīng)幾類(lèi)重要反應(yīng)：1，氧化還原2，格氏反應(yīng)重要的人名反應(yīng)：重要的人名反應(yīng)：1，Claisen重排重排2，Dess-Martin氧化氧化3，Kornblum反應(yīng)反應(yīng)(DMSO氧化氧化)4，Sommelet反應(yīng)（烏洛托品氧化）反應(yīng)（烏洛托品氧化）5，Hass反應(yīng)（硝基化合物氧化）反應(yīng)（硝基化合物氧化）6，Krhnke反應(yīng)（對(duì)亞硝基二甲苯胺氧化吡反應(yīng)（對(duì)亞硝基二甲苯胺氧化吡啶翁鹽氧化）啶翁鹽氧化）7，Nef反應(yīng)反應(yīng)

19、8，Oppenauer氧化氧化9，Pfitzner-Moffatt氧化氧化10，Corey-Kim氧化氧化11，Swern氧化氧化12，Weinreb反應(yīng)反應(yīng)13，Rosenmund反應(yīng)反應(yīng)14，Vilsmeyer-Haack反應(yīng)反應(yīng)15，Wacker氧化氧化。醇、醚醇、醚醛酮醛酮2022-3-1353.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷醛酮的合成醛酮的合成舉例舉例2022-3-1363.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷任務(wù)：任務(wù)：1，烷烴的合成2，炔烴的合成3，鹵代烴的合成4，羧酸及其衍生物的合成2022-3-1373.3 反合成分析-單官能團(tuán)切斷綜合練習(xí)綜合練習(xí)2022-3-1383.4 反合成分析

20、-二官能團(tuán)切斷所有官能團(tuán)都能通過(guò)醇、酮、酸經(jīng)取代反應(yīng)衍生而來(lái)，且這三者之間可以通過(guò)氧化還原所有官能團(tuán)都能通過(guò)醇、酮、酸經(jīng)取代反應(yīng)衍生而來(lái)，且這三者之間可以通過(guò)氧化還原反應(yīng)來(lái)相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)來(lái)相互轉(zhuǎn)化1，合成奇數(shù)關(guān)系的雙官能團(tuán)化合物只需要自身極性的合成子；2，合成偶數(shù)關(guān)系的雙官能團(tuán)化合物只需要一些翻轉(zhuǎn)極性的合成子；3，所有的奇數(shù)關(guān)系的受體合成子（a1和a3）以及偶數(shù)關(guān)系的給體合成子（d2和d4）具有翻轉(zhuǎn)極性；2022-3-1393.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1, 3-二官能團(tuán)的合成二官能團(tuán)的合成Aldol縮合縮合Claisen反應(yīng)反應(yīng)Dieckmann反應(yīng)反應(yīng)2022-3-1403.4 反合成分析

21、-二官能團(tuán)切斷1, 3-二官能團(tuán)的合成二官能團(tuán)的合成-羰基縮合的控制羰基縮合的控制有效的交叉縮合的三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題有效的交叉縮合的三個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題1，哪個(gè)羰基化合物形成烯醇負(fù)離子？2，對(duì)于不對(duì)稱的酮：那一側(cè)形成烯醇（負(fù)離子）？3，哪個(gè)羰基化合物充當(dāng)親電試劑？交叉縮合交叉縮合I：不能烯醇化的化合物：不能烯醇化的化合物碳酸酯碳酸酯氯甲酸酯氯甲酸酯芳香醛芳香醛甲酸衍生物甲酸衍生物叔丁基衍生物叔丁基衍生物草酸酯草酸酯乙醛酸乙醛酸2022-3-1413.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1, 3-二官能團(tuán)的合成二官能團(tuán)的合成-羰基縮合的控制羰基縮合的控制交叉縮合交叉縮合II：特定的烯醇化合物：特定的烯醇化合物1，-二

22、羰基化合物（二羰基化合物（Knoevenagel反應(yīng)）反應(yīng)）2，烯醇鋰鹽，烯醇鋰鹽2022-3-1423.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1, 3-二官能團(tuán)的合成二官能團(tuán)的合成-羰基縮合的控制羰基縮合的控制交叉縮合交叉縮合II：特定的烯醇化合物：特定的烯醇化合物3，Wittig試劑作為特定的烯醇化合物試劑作為特定的烯醇化合物4，烯胺作為特定的烯醇（負(fù)離子），烯胺作為特定的烯醇（負(fù)離子）交叉縮合交叉縮合III：從平衡中移除一個(gè)產(chǎn)物：從平衡中移除一個(gè)產(chǎn)物2022-3-1433.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1, 5-二官能團(tuán)的合成二官能團(tuán)的合成1, Micheal加成加成Micheal加成加成配合配合R

23、obinson增環(huán)反應(yīng)是一個(gè)強(qiáng)大的成環(huán)方法增環(huán)反應(yīng)是一個(gè)強(qiáng)大的成環(huán)方法舉例舉例2, 脂肪族硝基化合物在合成中的應(yīng)用（水解成醛和還原成胺）脂肪族硝基化合物在合成中的應(yīng)用（水解成醛和還原成胺）2022-3-1443.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1,2-雙官能團(tuán)的合成雙官能團(tuán)的合成1, 常見(jiàn)反應(yīng)：常見(jiàn)反應(yīng)：羰基化合物的親核加成（CN-、末端三鍵）、亞甲基化、Streck反應(yīng)、安息香縮合、還原偶聯(lián)（Pinacol合成、Acylion縮合）、芳烴的?；?、-羥（鹵或氨）甲基化、烯烴的雙羥基化、羰基化合物的官能團(tuán)化2, 常見(jiàn)?；?fù)離子等價(jià)物：常見(jiàn)酰基負(fù)離子等價(jià)物：CN-、末端三鍵、硫代縮醛2022-3-14

24、53.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1,2-雙官能團(tuán)的合成雙官能團(tuán)的合成3, 運(yùn)用可獲得的起始原料運(yùn)用可獲得的起始原料草酸草酸丙二醛丙二醛乙醛酸乙醛酸 羥基乙酸羥基乙酸丙酮酸丙酮酸乳酸乳酸氨基酸氨基酸丁二酮丁二酮氯乙酰氯氯乙酰氯苯偶姻苯偶姻苯偶酰苯偶酰乙二醇乙二醇乙二胺乙二胺乙醇胺乙醇胺舉例舉例2022-3-1463.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1,4-雙官能團(tuán)的合成方法雙官能團(tuán)的合成方法1舉例舉例1,4-二酮衍生物二酮衍生物4-羥基酮衍生物羥基酮衍生物舉例舉例2022-3-1473.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1,4-雙官能團(tuán)的合成方法雙官能團(tuán)的合成方法2舉例舉例1,4-二酮衍生物二酮衍生物硝

25、基烷基作為硝基烷基作為d1試劑試劑舉例舉例2022-3-1483.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1,4-雙官能團(tuán)的合成方法雙官能團(tuán)的合成方法31,4-二羰基類(lèi)商業(yè)化化合物二羰基類(lèi)商業(yè)化化合物應(yīng)用應(yīng)用2022-3-1493.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1,4-雙官能團(tuán)的合成方法雙官能團(tuán)的合成方法4、方法、方法5添加官能團(tuán)添加官能團(tuán)Claisen重排反應(yīng)重排反應(yīng)Eschenmoser變體（合成1,4-雙官能團(tuán)酰胺）Ireland變體（合成1,4-雙官能團(tuán)酸）Johnson變體（合成1,4-雙官能團(tuán)酯）2022-3-1503.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷1,6-雙官能團(tuán)的合成雙官能團(tuán)的合成何不試試何不

26、試試舉例舉例Birch還原還原DA反應(yīng)等反應(yīng)等用用Baeyer-Villiger反應(yīng)氧化斷裂反應(yīng)氧化斷裂2022-3-1513.4 反合成分析-二官能團(tuán)切斷2022-3-1523.5 反合成分析-環(huán)的合成環(huán)化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)影響因素環(huán)化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)影響因素環(huán)大小環(huán)大小動(dòng)力學(xué)因素動(dòng)力學(xué)因素?zé)崃W(xué)因素?zé)崃W(xué)因素3很大優(yōu)勢(shì)無(wú)優(yōu)勢(shì)（張力）4無(wú)優(yōu)勢(shì)無(wú)優(yōu)勢(shì)（張力）5有優(yōu)勢(shì)有優(yōu)勢(shì)6中等優(yōu)勢(shì)很大優(yōu)勢(shì)7中等優(yōu)勢(shì)中等優(yōu)勢(shì)2022-3-1533.5 反合成分析-環(huán)的合成三元環(huán)的合成（三元環(huán)的合成（2種方法）種方法）舉例：舉例：烯醇烷基化合成環(huán)丙烷烯醇烷基化合成環(huán)丙烷卡賓插入烯烴卡賓插入烯烴舉例：舉例：S

27、immons-Smith反應(yīng)反應(yīng)（CH2I2，Zn-Cu）Corey-Chaykovsky反應(yīng)反應(yīng)（DMSO）2022-3-1543.5 反合成分析-環(huán)的合成四元環(huán)的合成（四元環(huán)的合成（2種方法）種方法）舉例：舉例：2+2環(huán)加成環(huán)加成離子型反應(yīng)離子型反應(yīng)2022-3-1553.5 反合成分析-環(huán)的合成五元環(huán)的合成（五元環(huán)的合成（4種方法）種方法）用用1,4-二羰基化合物來(lái)合成二羰基化合物來(lái)合成舉例舉例用用1,5-二羰基化合物來(lái)合成二羰基化合物來(lái)合成2022-3-1563.5 反合成分析-環(huán)的合成五元環(huán)的合成五元環(huán)的合成用用1,6-二羰基化合物來(lái)合成（二羰基化合物來(lái)合成（Dieckmann縮合縮

28、合）Nazarov反應(yīng)反應(yīng)舉例舉例2022-3-1573.5 反合成分析-環(huán)的合成六元環(huán)的合成（六元環(huán)的合成（3種方法）種方法）Diels-Alder反應(yīng)（可配合鹵代內(nèi)酯化反應(yīng)，迅速引入官能團(tuán)和手性）反應(yīng)（可配合鹵代內(nèi)酯化反應(yīng)，迅速引入官能團(tuán)和手性）Diels-Alder反應(yīng)三個(gè)規(guī)則反應(yīng)三個(gè)規(guī)則舉例舉例2022-3-1583.5 反合成分析-環(huán)的合成六元環(huán)的合成（六元環(huán)的合成（3種方法）種方法）Robinson環(huán)化環(huán)化舉例舉例2022-3-1593.5 反合成分析-環(huán)的合成六元環(huán)的合成（六元環(huán)的合成（3種方法）種方法）芳香族化合物還原法：優(yōu)點(diǎn)在于還原前芳環(huán)容易引入各種取代基芳香族化合物還原法：

29、優(yōu)點(diǎn)在于還原前芳環(huán)容易引入各種取代基鎮(zhèn)痙藥二環(huán)胺鎮(zhèn)痙藥二環(huán)胺Bich還原還原2022-3-1603.6反合成分析-雜環(huán)的合成雜環(huán)占已知化合物的雜環(huán)占已知化合物的65%；多數(shù)藥物分子含有雜環(huán)；多數(shù)藥物分子含有雜環(huán)推薦書(shū)籍：1，J.A.焦耳，K.米爾斯 著；由業(yè)誠(chéng)，高大彬等譯. 雜環(huán)化學(xué)，科學(xué)出版社2，Jie-Jack Li, E. J. Corey. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. A JOHN WILEY & SONS3，Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann. The Chemistry of He

30、terocycles. Wiley-VCH Veriag GmbH & Co. KGaA2022-3-1613.6反合成分析-雜環(huán)的合成飽和雜環(huán)的合成飽和雜環(huán)的合成一般使用一般使用C-X切斷，再使用前面的雙官能團(tuán)的切斷法，基本可以解決大多數(shù)的問(wèn)題。切斷，再使用前面的雙官能團(tuán)的切斷法，基本可以解決大多數(shù)的問(wèn)題。例子例子1例子例子22022-3-1623.6反合成分析-雜環(huán)的合成飽和雜環(huán)的合成飽和雜環(huán)的合成一般使用一般使用C-X切斷，再使用前面的雙官能團(tuán)的切斷法，基本可以解決大多數(shù)的問(wèn)題。切斷，再使用前面的雙官能團(tuán)的切斷法，基本可以解決大多數(shù)的問(wèn)題。例子例子32022-3-1633.6反合

31、成分析-雜環(huán)的合成芳雜環(huán)的合成芳雜環(huán)的合成合成方法眾多，相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)以萬(wàn)計(jì)合成方法眾多，相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)以萬(wàn)計(jì)雜環(huán)的形成是各反應(yīng)官能團(tuán)之間的縮合、加成、消除、取代等常規(guī)反應(yīng)的綜合應(yīng)用雜環(huán)的形成是各反應(yīng)官能團(tuán)之間的縮合、加成、消除、取代等常規(guī)反應(yīng)的綜合應(yīng)用參與反應(yīng)的分子除雜原子基團(tuán)，還必須至少含有兩個(gè)活潑反應(yīng)中心，如活潑亞甲基、羰基、鹵素；2022-3-1643.6反合成分析-雜環(huán)的合成芳雜環(huán)的常用方法芳雜環(huán)的常用方法方法一：只需要形成方法一：只需要形成C-X鍵鍵方法二：需要形成方法二：需要形成C-X鍵和鍵和C-C鍵鍵2022-3-1653.6反合成分析-雜環(huán)的合成單雜原子五元環(huán)單雜原子五元環(huán)-吡咯的合

32、成吡咯的合成1，經(jīng)典合成吡咯的方法，經(jīng)典合成吡咯的方法舉例舉例2，應(yīng)用比較廣泛的：，應(yīng)用比較廣泛的：Hantzsch（漢奇）合成法：（漢奇）合成法：-鹵代醛（酮）與-酮基羧酸酯縮合Barton-Zard合成法：合成法：異氰基醋酸酯對(duì)，-不飽和硝基化合物共軛加成，消去亞硝酸Kenner合成法：合成法： ，-不飽和酮與N-甲苯磺酰基甘氨酸酯縮合2022-3-1663.6反合成分析-雜環(huán)的合成單雜原子五元環(huán)單雜原子五元環(huán)-呋喃的合成呋喃的合成1，經(jīng)典合成呋喃的方法（，經(jīng)典合成呋喃的方法（1+4和和2+3）舉例舉例2，此外糠醛（呋喃甲醛）可作為合成的原料，應(yīng)用廣泛，此外糠醛（呋喃甲醛）可作為合成的原料

33、，應(yīng)用廣泛2022-3-1673.6反合成分析-雜環(huán)的合成單雜原子五元環(huán)單雜原子五元環(huán)-噻吩的合成噻吩的合成1，Paal-Knorr（克諾爾）反應(yīng)（克諾爾）反應(yīng)2，Hinsberg（興斯堡）（興斯堡）反應(yīng)反應(yīng)3，F(xiàn)iesselmann反反應(yīng)應(yīng)4，Gewald反應(yīng)反應(yīng)2022-3-1683.6反合成分析-雜環(huán)的合成雙雜原子五元環(huán)雙雜原子五元環(huán)咪唑的合成咪唑的合成1，反合成分析，反合成分析2022-3-1693.6反合成分析-雜環(huán)的合成雙雜原子五元環(huán)雙雜原子五元環(huán)咪唑的合成咪唑的合成2，經(jīng)典的咪唑合成法，經(jīng)典的咪唑合成法a，2位無(wú)取代咪唑的合成位無(wú)取代咪唑的合成Bredereck合成法合成法b，2

34、-氨基咪唑的合成氨基咪唑的合成Marckwald合成法合成法c，1,5-二取代咪唑的合成二取代咪唑的合成2022-3-1703.6反合成分析-雜環(huán)的合成雙雜原子五元環(huán)雙雜原子五元環(huán)惡唑的合成惡唑的合成1，反合成分析，反合成分析2，其他，其他Leusen合成法合成法Schollkopf合成法合成法2022-3-1713.6反合成分析-雜環(huán)的合成雙雜原子五元環(huán)雙雜原子五元環(huán)噻唑的合成噻唑的合成Hantzsch合成法合成法Cook-Heilbron合成法合成法Gabriel合成法合成法2022-3-1723.6反合成分析-雜環(huán)的合成單雜原子六元環(huán)單雜原子六元環(huán)吡啶的合成吡啶的合成常見(jiàn)切斷常見(jiàn)切斷3-

35、位取代吡啶位取代吡啶舉例舉例2022-3-1733.6反合成分析-雜環(huán)的合成雙雜原子六元環(huán)雙雜原子六元環(huán)嘧啶的合成嘧啶的合成舉例舉例2022-3-1743.6反合成分析-雜環(huán)的合成雙雜原子六元環(huán)雙雜原子六元環(huán)吡嗪的合成吡嗪的合成雙雜原子六元環(huán)雙雜原子六元環(huán)噠嗪的合成噠嗪的合成Schmidt-Druey反應(yīng)反應(yīng)2022-3-1753.6反合成分析-雜環(huán)的合成苯并雜環(huán)苯并雜環(huán)吲哚的合成吲哚的合成舉例舉例2022-3-1763.6反合成分析-雜環(huán)的合成苯并雜環(huán)苯并雜環(huán)喹啉的合成喹啉的合成舉例舉例2022-3-1773.7 手性合成推薦書(shū)籍：推薦書(shū)籍：1，林國(guó)強(qiáng)，李月明，陳耀全，陳新滋著. “手性合成

36、不對(duì)稱反應(yīng)及其應(yīng)用”. 科學(xué)出版社2，尤啟東，林國(guó)強(qiáng)主編.“手性藥物研究與應(yīng)用”. 化學(xué)工業(yè)出版社3，葉秀林編著. “立體化學(xué)”. 北京大學(xué)出版社2022-3-1783.8 合成路線評(píng)價(jià)原則：安全、經(jīng)濟(jì)、高效標(biāo)準(zhǔn)：合成路線短 反應(yīng)效率高 原料廉價(jià)易得、利用率高 中間體穩(wěn)定、易分離 操作簡(jiǎn)便 條件易控制 安全性高 三廢處理易 綠色環(huán)保2022-3-1793.8 合成路線評(píng)價(jià)常用策略：1，設(shè)計(jì)和選擇匯聚式合成；2，利用多重建架反應(yīng)（串聯(lián)反應(yīng)）；3，采用自動(dòng)連貫式過(guò)程（多組分反應(yīng)）；4，利用分子的對(duì)稱性；5，利用分子的重排反應(yīng)；6，利用官能團(tuán)的變換；7，尋求特殊結(jié)構(gòu)成分；8，減少官能團(tuán)保護(hù)合成路線效率評(píng)價(jià)指標(biāo)一、反應(yīng)步驟和總收率一、反應(yīng)步驟和總收率Protecting-Group-Free2022-3-1803.8 合成路線評(píng)價(jià)合成路線效率評(píng)價(jià)指標(biāo)二、原料和試劑二、原料和試劑原料或試劑的基本要求：利用率、價(jià)格、來(lái)源、運(yùn)輸、貯存利用率、價(jià)格、來(lái)源、運(yùn)輸、貯存脂肪族直鏈化合物，含1-6個(gè)碳、帶一個(gè)官能團(tuán)的化合物，如醇、鹵代物、醛酮或羧酸衍生物脂環(huán)化合物，來(lái)源不易，常用為5、6元環(huán)；芳環(huán)化合物，帶1個(gè)或2個(gè)官能團(tuán)的苯環(huán)及其衍生物；天然的