PK PD軟件介紹

1、 PKPharmacokinetic /PD 藥動學計算中常采用的數(shù)學模型有：1 房室模型，包括線性和非線性房室模型；2 非房室模型（統(tǒng)計矩法）；3 生理模型 國內外大多數(shù)藥動學應用程序均采用加權非線性最小二乘法進行曲線擬合，以計算出精確、合理的藥動學參數(shù)。線性藥動學參數(shù)的計算方法主要有：Simplex法，高斯·牛頓迭代法，改良的高斯·牛頓迭代法如Marquardt法及Hartley法等。 藥學模型：1 線性模型；2 對數(shù)模型；3 Sigmoid模型（Hills 方程） PK-PD結合模型: 當藥理指標能夠被量化，藥理作用與血藥濃度相關時，可以用這個模型同時研究藥物在體內的

2、PK，PD及PK與PD二者關系，將計算出的PK參數(shù)直接代人相應的PD模型中，從而同時得到藥效學參數(shù)。一 國外常見的PK/PD應用程序1 NONLIN系列PK/PD程序：NONLIN，PCNONLIN，WINNONLIN PCNONLIN是目前國際上應用最廣的PK/PD程序，可用于所有非線性數(shù)學模型的計算處理，包括19種線性房室模型、4種非線性房室模型、3種非房室模型及8種藥學模型；在計算方法上，有Simplex、Hartley及Levenberg等3種加權非線性最小二乘法，以進行曲線擬合及參數(shù)的計算；還有數(shù)學模擬功能，在不同的給藥劑量和模型參數(shù)條件下模擬藥物在體內的變化過程，預測劑量改變后的藥

3、-時曲線，另還可以優(yōu)化采樣時間，協(xié)助進行實驗設計。 WINNONLIN 是在PCNONLIN 的計算方法和模型庫的基礎上開發(fā)的，有WINNONLIN Standard 和WINNONLIN Pro等多個版本，增加了非房室模型的種類和PK-PD結合模型，還增加了從尿藥數(shù)據(jù)推算PK參數(shù)的非房室分析功能，WINNONLIN Pro 還可以對數(shù)據(jù)進行方差分析，從而可以用于生物利用度和生物等效性的計算。WINNONLIN 同樣支持使用者自行修改、添加模型程序，并進行運算。 WinNonlin （Pharsight公司）功能：（1）常規(guī)藥動學分析，多種模型的擬合，其模型庫包括含藥學模型多達數(shù)十種，全面豐富

4、；（2）非房室模型分析，根據(jù)多種可選的方法計算AUC等各種參數(shù)；（3）自定義模型方程解析藥動學模型，擬合效率高，并支持微分方程直接求解擬合模型，這在所有藥動學軟件中極為罕見，也是WinNonlin超越同類其他軟件的優(yōu)越之處；（4）支持PK-PD聯(lián)合模型分析；（5）生物等效性和生物利用度計算，與Excel等各式數(shù)據(jù)直接可以進行導入導出；（6）除包括常見統(tǒng)計功能外，還包括與藥動學相關的統(tǒng)計功能，如雙叉設計、雙單側t檢驗、置信區(qū)間估計等等；（7）多劑量用藥時穩(wěn)態(tài)血濃估計；（8）交叉試驗設計等等。2 Kinetica 常規(guī)藥動學模型擬合、PK-PD分析、非房室模型分析、尿藥動力學數(shù)據(jù)處理、雙交叉試驗設

5、計、結合動力學、吸收動力學估算等等，有30多種群體藥動學模塊包括靜脈推注、靜脈滴注及非靜脈給藥的群體藥動學數(shù)據(jù)處理，還有豐富的統(tǒng)計模塊包括均數(shù)比較、方差分析、正態(tài)性檢驗、線性回歸等等。3 ADAPT 曲線擬合方法：最小二乘法，加權最小乘法，最大似然法，貝葉斯法 ADAPT 的模型庫擁有37種不同類型的模型，其中PK模型16種、PK-PD結合模型8種，另外還有13種特殊模型。 ADAPT 的PK 模型與其他常見程序的PK模型有所不同，例如ADAPT 將一室藥動學模型分為1COMPK(以速率常數(shù)為初值的一室模型)、1COMPCL（以清除率為初值的一室模型）、1LAGK（以速率常數(shù)為初值的有滯后時間

6、的一室模型）、1LAGCL（以清除率為初值id有滯后時間的一室模型）等四種，每一種末模型都可以使用于靜脈給藥、血管外給藥等不同給藥方式。ADAPT 還具有二室非線性模型、一室積累尿藥數(shù)據(jù)模型和原形藥-代謝物模型。ADAPT 把13種應個別用戶的要求所編寫的以及其他研究人員提供的特殊模型收入到模型庫之中，包括一肌酐清除率和體重為共變量的二室靜脈輸注模型、離體器官模型、受體-配體結合模型以及谷氨酸NMDA受體的動力學模型等。 ADAPT 的功能主要內容：1 計算PK/PD參數(shù)；2 對個體和群體動力學參數(shù)進行模型；3 幫助實驗者進行采血時間的設計，優(yōu)化實驗方案和個體化給藥方案，并可進行蒙特卡羅運算。

7、4 其他PK/PD程序 TOPFIT， NONMEN（群體藥動學的權威），PKAnalyst，RSTIR與STELLA（適用于學生的教學），DIFFEQ，MKMODEL(PD模型)，NPEM2（臨床藥動學研究），SAS5 NONMEN二 國內常見的PK/PD應用程序1 2P87/97 功能包括：（1）靜脈推注、靜脈滴注及非靜脈給藥下不同房室模型的藥動學參數(shù)擬合；（2）自動輸出房室數(shù)及權重系數(shù)判別標準，加權剩余平方和、相關系數(shù)、確定系數(shù)、AIC、擬合優(yōu)度值、最大絕對誤差、最大相對誤差、游程檢驗等等，方便用戶選擇最優(yōu)的房室模型；（3）批處理多劑量組藥動學數(shù)據(jù)，簡化使用者操作步驟；（4）按照自定義房

8、室模型、權重系數(shù)、迭代方法、收斂精度等等計算藥動學數(shù)據(jù)，便于藥動學的科學研究和分析探討；（5）內置提供12種藥動學模型，包括一級速率消除的線性房室模型和Michaelis-Menten消除的一房室非線性模型；（6）生物等效性和生物利用度計算，提供雙單側t檢驗、方差分析結果；（7）吸收動力學參數(shù)計算，包括Wagner-Nelson法、Loo-Riegelman法以及反卷積法。2 DAS（Drug And Statistics）適合國內新藥申報研究要求3 BAPP 適合臨床研究生物等效性和生物利用度計算4 PKBP-N1 NCA: Noncompartmental Analysis 非房室模型分析

9、CA: Compartmental Analysis 房室模型分析DMPK部門化合物藥代動力學特性分析儀DME/tox （AKME/tox）4、三分鐘學會房室模型擬合藥動學中房室模型擬合是最常涉及的數(shù)據(jù)處理方式，很多人一提到房室模型擬合只是想到要用軟件，至于如何進行擬合，如何設置相關參數(shù)，卻知之甚少，下面我們花三分鐘時間，以口服給藥10mg某藥后測定血藥濃度數(shù)據(jù)為例，利用Kinetica軟件完整的教會讀者如何進行房室模型擬合。 1）運行Kinetica，軟件啟動后選擇Choose a New Analysis Type，點擊【OK】,如下圖所示，在New Analysis對話框中選擇

10、Fitting選項卡，由于是口服給藥所以選擇Macro Extravasular項目，點擊【確定】；2）如下圖軟件的左側，在Dataset下的Plasma界面中輸入時間和藥濃數(shù)據(jù)；在Study下的Study Variables中分別設置文件名稱、時間單位、藥量單位和體積單位；在Study下的All Variables中輸入給藥總量，注意此處的給藥量為10mg，由于藥量單位是g，所以應輸入10000；3）同樣在軟件的左側，在Methods下的Methods中，Global Options下的擬合設置項下，分別設置欲擬合的房室數(shù)、是否具有時滯、擬合權重登等，本例中我們選擇2房室、無時滯、權重為1，點擊【OK】，最后點擊【Dataset】菜單下的【Calculate One】，完成擬合；4）擬合結果查看，在界面的左側可以查看到所有的結果：在Study下的All Variables列出了所有的擬