T細胞陽陰性選擇

1、免疫細胞來源于造血干細胞。在骨髓，多能造血干細胞最初分化為定向干細胞，包括淋巴樣干細胞和髓樣干細胞。淋巴樣干細胞繼續(xù)分化為 T 細胞、B 細胞、NK 細胞等；髓樣干 細胞最終分化為紅細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、中性粒細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、肥大細胞等。在骨髓中，前 B 細胞繼續(xù)發(fā)育為成熟 B 細胞，而前 T 細胞則經過 血液循環(huán)到達胸腺，在胸腺微環(huán)境中進一步分化為成熟 T 細胞。    T 細胞在胸腺

2、的發(fā)育過程可以根據其表面 CD4 和 CD8 的表達，分成三個主要階段，包括雙陰性（double negative，DN， CD4-CD8-）、雙陽性（double positive，DP， CD4+CD8+）和單陽性（single positive，SP） 階段。其中的 DN 階段又可以根據 CD44 和 CD25 的表達分 DN1（CD44+CD25-）、DN2 （CD44+CD25+）、DN3（CD44-CD2

3、5+）和 DN4（CD44-CD25-）四個階段。陽性選擇 陽性選擇是胸腺 T 細胞發(fā)展到雙陽性階段經歷的一個特定的檢查點，在細胞表面成功 表達 TCR 的 DP 胸腺細胞中，很多是沒有功能的，因為不能與抗原肽-MHC 結合。而陽性選擇正是針對 T 細胞表面的 TCR 與抗原肽-MHC 分子結合能力的篩選過程。細胞表面 TCR 能與抗原肽-MHC 相互結合的 T 細胞被保留，而表面 TC

4、R 未能與抗原肽-MHC 分子有效結 合的雙陽性細胞在胸腺皮質中發(fā)生凋亡，此類凋亡細胞占雙陽性細胞的 95%以上。陽性選擇同時決定了 T 細胞的最初分化，如果細胞表面的 TCR 能有效識別胸腺上皮細 胞表面表達的 MHC II 類分子，DP 細胞就能分化成 CD4 T 細胞，反之，如果該細胞表面的 TCR 能有效識別 MHC I 類分子，則會發(fā)育成 CD8 T

5、0;細胞。陰性選擇 在經歷了陽性選擇后，T 細胞還將在胸腺髓質經歷陰性選擇，T 細胞表面的 TCR 會與 胸腺樹突狀細胞和胸腺髓質上皮細胞上的自身 MHC-抗原肽復合物相互作用。如果表達的 TCR 與自身 MHC-抗原肽復合物以過高親合力結合，則該 T 細胞會被誘導凋亡（陰性選擇）， 以適當（中等）親合力結合者則轉而發(fā)育成具有抑制活性的調節(jié)性 T 細胞。只有表達具有 和自身 MHC-抗原肽低親合力結合能力 TCR&#

6、160;的 T 細胞才能存活并成熟21。陰性選擇能保證進入外周淋巴器官的 T 細胞庫中不含針對自身抗原成分的 T 細胞，這是 T 細胞獲得中樞免疫耐受的主要機制。胸腺樹突狀細胞（Dentritic cell, DC）是參與 T 細胞陰性選擇的重要細胞，Thomas Brocker 等證明特異性表達 MHCII 分子的 DC 能夠清除能與自身抗原反應的 CD4 T 細胞，而不參與 陽性