不可不知的重癥肌無(wú)力臨床診治要點(diǎn)

1、不可不知的重癥肌無(wú)力臨床診治要點(diǎn)重癥肌無(wú)力（MG）是神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉接頭障礙性疾病之一，近期 The Lancet Neurology 雜志發(fā)表了由挪威學(xué)者 Gilhus 教授等撰寫(xiě)的一篇綜述，詳細(xì)闡述了 MG 的臨床表現(xiàn)，分型以及治療，并展望了未來(lái)的研究發(fā)展方向，對(duì)臨床醫(yī)生具有重要的實(shí)踐指導(dǎo)意義。神經(jīng)肌肉接頭疾病神經(jīng)肌肉接頭功能障礙導(dǎo)致的疾病通常特征為部分骨骼肌無(wú)力，但不是所有肌群。獲得性抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭疾病包括自身免疫性和新生兒重癥肌無(wú)力、LambertEaton 肌無(wú)力綜合征（LEMS）以及神經(jīng)性肌強(qiáng)直。重癥肌無(wú)力是由于出現(xiàn)針對(duì)突觸后肌肉終板成分的病理性抗體所致（圖 1），其

2、特征為波動(dòng)性肌肉無(wú)力。圖 1. 神經(jīng)肌肉接頭示意圖。（A）AchR 和 MUSK 在神經(jīng)肌肉接頭處表達(dá)；（B）為營(yíng)養(yǎng)信號(hào)傳導(dǎo)；（C）為激活信號(hào)傳導(dǎo)。針對(duì)乙酰膽堿受體（AchR）、肌肉特異性激酶（MUSK）以及脂蛋白相關(guān)蛋白 4（LRP4）的抗體是最敏感和特異的診斷性標(biāo)志物，并且可用于指導(dǎo)患者的分型。在現(xiàn)代免疫抑制劑、癥狀性和支持性治療下，患者的預(yù)后一般較好。大部分輕中度患者均可獲得完全緩解或者顯著改善。重癥肌無(wú)力中的抗體AchR 抗體是重癥肌無(wú)力最高度特異性抗體，在已治療的患者中，抗體濃度的改變可能預(yù)示疾病嚴(yán)重程度，并指導(dǎo)治療決策。放射免疫沉淀法是標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)方法，可以定量檢測(cè) AchR 抗體的

3、含量。MUSK 抗體的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法是放射免疫沉淀法或 ELISA 法。在實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型中，MUSK 抗體是具有直接致病性的，但尚未明確重復(fù)檢測(cè)抗體的價(jià)值。LRP4 抗體與膜蛋白結(jié)合，可抑制聚集蛋白 -LRP4 之間的相互作用，從而抑制細(xì)胞膜 AChR 的聚集。LRP4-MUSK 之間相互作用受到干擾也可能是相關(guān)的發(fā)病機(jī)制之一。少部分 AChR,，MUSK 或 LRP4 抗體陽(yáng)性的患者中可能檢測(cè)到聚集蛋白抗體。聚集蛋白對(duì)于 AChR 功能十分重要，但這些抗體是否會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力尚不清楚。在一些 AchR 相關(guān)的 MG 患者中可檢測(cè)到肌聯(lián)蛋白和蘭尼堿受體抗體。這些抗體可能并不介導(dǎo)肌肉無(wú)力的產(chǎn)生，但可

4、能是疾病的標(biāo)志物之一，在胸腺瘤相關(guān)的 MG 患者中更常見(jiàn)。這些抗體也被作為需要長(zhǎng)期免疫抑制劑治療，對(duì)胸腺切除術(shù)治療無(wú)效的嚴(yán)重 MG 患者的標(biāo)志物?？刹捎?ELISA 法檢測(cè)肌聯(lián)蛋白抗體，但無(wú)法檢測(cè)蘭尼堿受體抗體。流行病學(xué)自身免疫性 MG 全球患病率為 40-180/ 百萬(wàn)人，年發(fā)病率為 4-12/ 百萬(wàn)人。AChR 相關(guān)的 MG 有兩個(gè)發(fā)病年齡高峰，一個(gè)在 30 歲左右，一個(gè)是超過(guò) 50 歲?？傮w來(lái)說(shuō)，MG 的發(fā)病率和患病率沒(méi)有地域的差異性，但也不是所有疾病亞型都如此。少年型 MG 在東亞地區(qū)發(fā)病率較高；兒童型（<15 歲）MG 在亞洲人群中發(fā)生率最高。MUSK 相關(guān)的 MG 在南歐更常

5、見(jiàn)。臨床表現(xiàn)肌無(wú)力是 MG 最主要的臨床特征。結(jié)合肌無(wú)力發(fā)生的部位、隨時(shí)間出現(xiàn)波動(dòng)性以及運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌無(wú)力這三點(diǎn)可強(qiáng)烈提示 MG 的診斷。在年輕的眼肌型和球部癥狀的患者中，需把腦干卒中作為鑒別診斷之一。肌無(wú)力可發(fā)生在眼外肌、球部肌肉、肢體以及軀干肌肉（圖 2）。眼外肌無(wú)力通常是非對(duì)稱性的（圖 3）；而肢體無(wú)力通常為對(duì)稱性的，且近端為著（圖 2）。圖 2. 不同亞型 MG 患者肌無(wú)力的分布以及相對(duì)發(fā)生率圖 3. 兩例 AchR 相關(guān)的 MG 患者。（A）顯示患者左眼出現(xiàn)眼肌麻痹和復(fù)視（B）治療前出現(xiàn)右眼眼肌麻痹和復(fù)視，（C）為免疫抑制劑治療 1 年后。合并癥早發(fā)型和眼肌型 MG 患者其他自身免疫性

6、疾病的發(fā)生率增加，尤其是甲狀腺炎。胸腺瘤相關(guān) MG 患者發(fā)生造血系統(tǒng)自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。MG 也會(huì)增加呼吸道感染、骨質(zhì)疏松、超重等疾病的發(fā)生率。一些研究觀察了 MG 及其亞型與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，但目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論。許多研究報(bào)道了胸腺瘤相關(guān)和晚發(fā)型 MG 中嚴(yán)重心肌炎和心臟傳導(dǎo)異常的發(fā)生。因此，推薦對(duì)嚴(yán)重 MG 患者進(jìn)行心臟功能的監(jiān)測(cè)。重癥肌無(wú)力亞型1. AChR 抗體陽(yáng)性的早發(fā)型 MG：早發(fā)型 MG 是指在 50 歲之前出現(xiàn)癥狀的患者，采用標(biāo)準(zhǔn)診斷學(xué)測(cè)試可檢測(cè)到 AchR 抗體；并排除影像學(xué)或手術(shù)發(fā)現(xiàn)胸腺瘤的患者。通常伴有胸腺濾泡增生，對(duì)胸腺切除術(shù)治療效果良好。男女患者比例為 1：

7、3。早發(fā)型 MG 與 HLA-DR3， HLA-B8 以及其他自身免疫性風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)（表 1），這些患者的家屬中自身免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。表 1. MG 抗體和亞型特征2. AChR 抗體陽(yáng)性的晚發(fā)型 MG：晚發(fā)型 MG 定義為首發(fā)癥狀在 50 歲之后出現(xiàn)的患者，伴有血清. AChR 抗體，影像學(xué)或手術(shù)未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，胸腺增生也極少見(jiàn)；這些患者通常對(duì)胸腺切除術(shù)療效不佳。男性略多于女性。與 HLADR2、HLA-B7 及 HLA-DRB1*15:01 等有較弱的相關(guān)性。3. 胸腺瘤相關(guān)的 MG：該種亞型是一種副腫瘤性疾病。在所有 MG 患者中胸腺瘤的發(fā)生率約為 10-15%，而幾乎所有這些患者均

8、伴有 AChR 抗體陽(yáng)性。約有 30% 的胸腺瘤患者最終會(huì)出現(xiàn) MG。4. MUSK 相關(guān)的 MG：MUSK 是一種位于突觸后肌膜表面的蛋白，對(duì)于維持 AChR 正常功能十分重要。MG 患者中 MUSK 抗體陽(yáng)性的發(fā)生率為 1%-4%。這種亞型通常見(jiàn)于成人，很少出現(xiàn)在老年人或兒童中；不伴有胸腺的病理改變，對(duì)胸腺切除術(shù)療效不佳。IgG4 抗體在發(fā)病中發(fā)揮重要作用，與 HLA-DQ5 有一定的相關(guān)性。臨床主要以顱神經(jīng)和球部肌肉受累為主，1/3 患者表現(xiàn)為上瞼下垂和復(fù)視，肢體無(wú)力不常見(jiàn)，眼肌通常不受累。5. LRP4 相關(guān)的 MG：在 AChR 和 MUSK 抗體陰性的患者中，LRP4 抗體檢出率約

9、為 2-27%，主要以女性為主。大部分患者表現(xiàn)為眼肌或全身輕度的 MG，20% 的患者在 2 年內(nèi)只有眼肌的癥狀，呼吸肌受累極罕見(jiàn)。2/3 的患者胸腺萎縮或正常。6. 抗體陰性的全身型 MG：不伴有 AChR， MUSK 或 LRP4 抗體，發(fā)病機(jī)制具有異質(zhì)性的一組患者。部分患者出現(xiàn)低親和性的抗體，但常規(guī)方法檢測(cè)不到；其發(fā)生率約為 20-50%。有些患者可能出現(xiàn)抗原未知的致病性抗體。對(duì)于沒(méi)有任何特異性抗體的患者，診斷較為困難。7. 眼肌型 MG：肌無(wú)力癥狀僅局限于眼外肌。單純眼肌型患者發(fā)展為全身型的風(fēng)險(xiǎn)很高。約有一半的患者可檢測(cè)到 AChR 抗體；MUSK 抗體很少見(jiàn)。胸腺病理改變胸腺瘤與 M

10、G 相關(guān)，大部分早發(fā)型和一部分晚發(fā)型、眼肌型和抗體陰性的患者中可出現(xiàn)胸腺增生。對(duì)所有 MG 患者均應(yīng)進(jìn)行縱隔 CT 或 MRI 檢查。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)均強(qiáng)烈提示早發(fā)型和胸腺瘤相關(guān) MG 是在胸腺內(nèi)開(kāi)始發(fā)生的。AchR 的表達(dá)可在胸腺上皮細(xì)胞內(nèi)激活；特異性針對(duì) AchR 的自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞可逃避正常的胸腺內(nèi)免疫監(jiān)視，進(jìn)入外周并刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體。神經(jīng)生理學(xué)檢查典型的 MG 患者通常不需要進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)檢查；對(duì)于未檢測(cè)到自身抗體的患者來(lái)說(shuō)該檢查對(duì)于校正診斷十分重要。重復(fù)神經(jīng)刺激和單纖維肌電圖是非常有用的檢查；單纖維肌電圖是最敏感的，而重復(fù)刺激顯示遞減是最特異性的。重癥肌無(wú)力的治療1. 癥狀性

11、藥物治療：增加神經(jīng)肌肉終板乙酰膽堿含量的藥物可改善所有 MG 患者的肌無(wú)力癥狀，吡斯的明是首選藥物。其他乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明和安貝氯銨也可選用。對(duì)這些藥物治療療效較好也可作為抗體陰性患者的診斷性線索之一。對(duì)于 MUSK 相關(guān)的 MG，乙酰膽堿酯酶抑制劑可能不太有效，并可能誘導(dǎo)不良反應(yīng)。格隆溴銨、硫酸阿托品和洛派丁胺可用于治療毒蕈堿型不良反應(yīng)。2. 免疫抑制劑治療：?jiǎn)为?dú)使用癥狀性治療未完全緩解的 MG 患者可加用免疫抑制劑治療（圖 4）。療效和不良反應(yīng)呈劑量依賴性。為最大化療效和最小化不良反應(yīng)，通常采用聯(lián)合治療策略。強(qiáng)的松和強(qiáng)的松龍對(duì)所有 MG 亞型患者均有效，2-6 周后可起效。起始劑量

12、通常為 0·751·0 mg/kg/ 天，并逐漸加量，推薦隔天給藥的方式，可減少不良反應(yīng)。在達(dá)到最佳改善后，可逐漸減量，并維持最小劑量。對(duì)眼肌型 MG 患者，還可減少發(fā)展為全身型的風(fēng)險(xiǎn)。圖 4. MG 的治療流程咪唑硫嘌呤對(duì)所有 MG 亞型患者治療均有效，有效劑量為 2-3 mg/kg，與強(qiáng)的松龍聯(lián)合使用。對(duì)于全身型 MG 患者這一聯(lián)合治療方法為一線治療選擇；通常在 6-15 個(gè)月后才可見(jiàn)療效?？赡馨l(fā)生白細(xì)胞減少和肝毒性等不良反應(yīng)，需要對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)隨訪。對(duì)輕中度 MG 患者如初始免疫抑制劑治療失敗后，可采用霉酚酸酯治療，但不作為一線治療。利妥昔單抗是 MG 可能有效的治療

13、藥物。可用于中重度 MG，對(duì)一線免疫抑制劑治療無(wú)效的患者中。開(kāi)放性研究顯示 MUSK 相關(guān)的 MG 患者可能有較好的療效。前瞻性對(duì)照研究顯示環(huán)孢素和甲氨喋呤可作為二線治療藥物，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，尤其是腎毒性和高血壓。他克莫司與環(huán)孢素類似，但其用于 MG 的療效尚未得到研究證實(shí)。3. 胸腺切除術(shù)：對(duì)于早發(fā)型 MG 患者，推薦發(fā)病后早期就進(jìn)行胸腺切除術(shù)治療，需要去除所有的胸腺組織。對(duì)于少年型 MG 患者胸腺切除術(shù)也是安全的。晚發(fā)型 MG 患者采用胸腺切除術(shù)治療上存在爭(zhēng)議。對(duì)于伴有胸腺萎縮或是 60-65 歲發(fā)病的晚發(fā)型患者，不推薦胸腺切除術(shù)；但有些指南推薦對(duì)較年輕（<60-65 歲

14、）且胸腺增大的晚發(fā)型患者使用胸腺切除術(shù)。對(duì) MUSK、LRP4 或眼肌型 MG 患者不推薦采用胸腺切除術(shù)。4. 支持性治療：體育鍛煉以及低中等強(qiáng)度的訓(xùn)練可為 MG 患者提供短期和長(zhǎng)期獲益。體重的控制十分重要，尤其是對(duì)于呼吸肌受累的患者。如合并感染，應(yīng)給予早期積極的治療。應(yīng)避免給予對(duì)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)產(chǎn)生不良影響的藥物。不應(yīng)給予 D- 青霉胺和泰利霉素；氟喹諾酮類、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類和神經(jīng)肌肉阻斷劑會(huì)加重病情。嚴(yán)重 MG 患者應(yīng)避免給予鎮(zhèn)靜劑。重癥肌無(wú)力危象的治療肌無(wú)力危象是指需要插管進(jìn)行呼吸支持的肌無(wú)力。治療包括呼吸支持、重癥監(jiān)護(hù)、治療感染、監(jiān)測(cè)生命體征等（圖 5）。嚴(yán)重肌無(wú)力加重和危象患者應(yīng)給

15、予靜脈免疫球蛋白或血漿置換治療，可在 2-5 天內(nèi)快速起效；標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)持續(xù)治療 3-6 天。為保證長(zhǎng)期療效，這些治療應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑治療聯(lián)合使用。如對(duì)以上兩者治療均無(wú)效，應(yīng)嘗試高劑量皮質(zhì)類固醇激素治療。圖 5. 嚴(yán)重肌無(wú)力加重的治療妊娠期重癥肌無(wú)力的治療懷孕并不會(huì)加重 MG 病情或?qū)е录o(wú)力危象，但在產(chǎn)后的前幾周或前幾個(gè)月內(nèi)，可能會(huì)有癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn)。吡斯的明和類固醇激素對(duì)妊娠期女性治療是安全的。如癥狀加重，也可使用血漿置換和靜脈內(nèi)免疫球蛋白治療。其他免疫抑制劑應(yīng)慎重使用。大部分 MG 女性患者均可順產(chǎn)，除了新生兒 MG 的風(fēng)險(xiǎn)之外，不需要其他的預(yù)防措施。不常規(guī)推薦剖腹產(chǎn)，但對(duì)于中重度全身型 MG 且產(chǎn)程延長(zhǎng)的患者可以考慮。新生兒重癥肌無(wú)力的治療患有 MG 的母親其孩子患有新生兒重癥肌無(wú)力的比例約為 10-15%，是由于母體的 AchR 或 MUSK 抗體通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)所致?；純杭o(wú)力的癥狀通常僅持續(xù)數(shù)天或數(shù)周，并且較為輕微。新生兒重癥肌無(wú)力的發(fā)生與母體疾病嚴(yán)重程度或 AchR 抗體濃度無(wú)關(guān)。在極少數(shù)病例中，AchR 抗體可導(dǎo)致嚴(yán)重的子宮內(nèi)運(yùn)動(dòng)抑制而出現(xiàn)關(guān)節(jié)彎曲。妊娠前或妊娠期進(jìn)行靜脈內(nèi)免疫球蛋白輸注或血漿置換可避免關(guān)節(jié)彎曲的發(fā)生。結(jié)論和未來(lái)發(fā)展方向大部分重癥肌無(wú)力的患者一般情況良好，并且病情控制較好。大部分患者需要維持長(zhǎng)期的乙酰膽堿酯