關(guān)于艾滋病的化學(xué)藥物研究

1、 讀書(shū)報(bào)告 關(guān)于艾滋病的化學(xué)藥物研究 在課上聽(tīng)了李艷梅老師講“老年癡呆癥及其治療方法研究”后，我對(duì)化學(xué)藥物產(chǎn)生了很大興趣，意識(shí)到其實(shí)在醫(yī)藥領(lǐng)域不僅用到生醫(yī)方面的知識(shí)，化學(xué)在其中的作用也是很大的，藥物中需要添加那些化學(xué)物質(zhì)以及化合物的合成等等都里不來(lái)化學(xué)。課下我查閱了一些關(guān)于治療艾滋病的化學(xué)藥物研究情況，對(duì)它有了一個(gè)簡(jiǎn)要的了解。從20世紀(jì)初至80年代，是化學(xué)藥物飛速發(fā)展的時(shí)代，在此期間，發(fā)現(xiàn)及發(fā)明了現(xiàn)在所使用的一些最重要的藥物，為人類健康做出了貢獻(xiàn)。進(jìn)入21世紀(jì)，化學(xué)合成藥物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治療藥物。隨著藥理學(xué)的發(fā)展，化學(xué)合成藥物的有效藥理性表現(xiàn)更加具有特異性；一批帶有高級(jí)

2、計(jì)算機(jī)儀器的發(fā)明，分離、分析手段的不斷提高，特別是分析方法進(jìn)一步的微量化等將使化學(xué)合成藥物的質(zhì)量更加提高，開(kāi)發(fā)速度也會(huì)進(jìn)一步加快，防治心腦血管疾病、癌癥、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遺傳性等重要疾病的合成藥物成為21世紀(jì)重點(diǎn)需要開(kāi)發(fā)的新藥。艾滋病作為一種20世紀(jì)末被發(fā)現(xiàn)卻至今還未研發(fā)出成熟治療方法的嚴(yán)重疾病，一直是生醫(yī)工作者和藥物研發(fā)研究人員們的研究重點(diǎn)，希望可以研制出相應(yīng)的藥物作為預(yù)防或者治療艾滋病的有效途徑。根據(jù)研制化學(xué)藥物的原理，我們需要先了解艾滋病的病理。艾滋病是由HIV病毒引起的，HIV感染后的發(fā)病機(jī)理如下：HIV 侵入人體后首先與細(xì)胞表面含有CD4 受體CD4+T 淋巴細(xì)胞結(jié)合

3、，進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制，部分整合于細(xì)胞染色體DNA中成為潛伏型；機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫對(duì)HIV 的抵抗作用，使感染初期的HIV低水平復(fù)制；在其他因素的作用下，潛伏的HIV 被激活而大量復(fù)制，廣泛侵入CD4+T 淋巴細(xì)胞，使CD4+T 淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞等功能受損，最后導(dǎo)致整個(gè)免疫功能缺陷，最終發(fā)生一系列頑固性機(jī)會(huì)感染和腫瘤的發(fā)生。在這一系列的反應(yīng)中，可以發(fā)現(xiàn)HIV在細(xì)胞中進(jìn)行復(fù)制，合成蛋白質(zhì)經(jīng)過(guò)裝配后形成破壞某些細(xì)胞生理功能的物質(zhì)和大量新病毒顆粒的這兩個(gè)過(guò)程是病理中的關(guān)鍵點(diǎn)：病毒的復(fù)制使得病毒的數(shù)量大增，病毒的整合使得細(xì)胞功能收到威脅和破壞，最終從

4、各方面導(dǎo)致人體免疫功能缺陷。所以從這兩個(gè)點(diǎn)出發(fā)，是比較切合病理的制藥方向。針對(duì)病毒的復(fù)制過(guò)程，HIV 病毒為逆轉(zhuǎn)錄病毒，逆轉(zhuǎn)錄酶可將病毒RNA 逆轉(zhuǎn)錄為DNA，然后DNA 再與人類基因相整合。為此研究人員們從HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑入手，較早地研發(fā)出了核苷類和非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑：AZT等核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用機(jī)制是該藥進(jìn)入細(xì)胞后，成為有活性的三磷酸鹽，可競(jìng)爭(zhēng)抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性，抑制病毒DNA合成，從而抑制病毒復(fù)制。奈韋拉平等非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑則通過(guò)與逆轉(zhuǎn)錄酶的非底物結(jié)合部位結(jié)合而抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的應(yīng)用有效地緩解癥狀，延長(zhǎng)病程，對(duì)治療AlD

5、S有一定的效果。但是這類藥劑的毒副作用也是很大的，比如AZT有嚴(yán)重影響造血細(xì)胞功能，損傷骨髓細(xì)胞，甚至引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，耐藥性問(wèn)題同樣值得關(guān)注，所以這些藥物多為聯(lián)合用藥，單一用藥不再使用。針對(duì)病毒的表達(dá)和整合過(guò)程，HIV蛋白酶和整合酶起到關(guān)鍵作用，相對(duì)應(yīng)研發(fā)出的化學(xué)藥物有HIV蛋白酶抑制劑和HIV整合酶抑制劑。HIV的蛋白前體在蛋白酶催化下，加工成為成熟蛋白，而蛋白酶抑制劑可阻止前體蛋白的裂解，導(dǎo)致無(wú)感染病毒顆粒的堆積，達(dá)到抗病毒的效果。根據(jù)蛋白酶的晶體結(jié)構(gòu)，人們?cè)O(shè)計(jì)并合成一系列肽類和非肽類抑制劑，藥效-構(gòu)象研究表明，這類化合物主要以氫鍵方式分別與蛋白酶的Asp25，GLy27和As

6、p29殘基相互作用，與蛋白酶活性口袋中的氨基酸殘基形成立體相互作用，從而達(dá)到抑制蛋白酶活性的目的。同時(shí)此類藥物也會(huì)引起一些不良反應(yīng)，如腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、血脂增高等，用藥不當(dāng)也會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性。根據(jù)整合酶的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)酶抑制劑，或者從基因角度出發(fā)，可以使整合酶基因發(fā)生突變而達(dá)到抗AIDS的目的，整合酶為均一的二聚體，屬多核苷酸轉(zhuǎn)移酶類，并具有核酸內(nèi)切酶的活性，其Asp64，Asp116和 Glu152氨基酸殘基高度保守，其中任何一個(gè)改變均將使整合酶的活性喪失，而缺乏整合酶基因的HIV 變異株雖能合成核心蛋白和包胰蛋白，但所裝配的病毒顆粒缺乏感染能力。以此設(shè)計(jì)出的HIV整合酶能夠有效地控制病毒顆粒的感

7、染能力，但同樣也存在很多的不良反應(yīng)。然而，以上的第一代抗病毒藥物（逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑）都有著生物有效性較低的缺點(diǎn)，于是人們著力于研究提高藥物的生物有效性和增加血中的有效濃度的第二代抗病毒藥物，除了上述常規(guī)的抗AIDS的化合藥物外，苯甲酸胺復(fù)合物和tat抑制劑等研究也有一定的進(jìn)展。例如，苯甲酸胺復(fù)合物通過(guò)抑制鋅指蛋白與RNA和DNA連接，阻止核衣殼蛋白的形成，從而抑制HIV的復(fù)制。目前，有9種核苷類和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和6種蛋白酶抑制劑通過(guò)FDA批準(zhǔn)為抗AIDS藥物。雖然這些藥物的臨床應(yīng)用延長(zhǎng)了一些HIV患者的生存時(shí)間，提高患者CD4數(shù)目，但其作用是短期的；在疾病的晚期應(yīng)用效果較好，而對(duì)

8、于無(wú)癥狀成年人的治療則無(wú)效。要選擇好用藥劑量和用藥時(shí)機(jī)，以期獲得好的治療效果和避免耐藥性的快速產(chǎn)生。除了化學(xué)藥物以外，抗HIV天然藥物、生物制劑以及基因治療藥物都是研究人員致力研發(fā)的藥物，對(duì)于抗艾滋病藥物的研究，人們積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，這對(duì)于艾滋病的治療、預(yù)防有著深遠(yuǎn)意義，雖然離艾滋病的最終控制還有很長(zhǎng)的一段路程，但是從藥物臨床應(yīng)用的成功和失敗中，人們可以得出藥物研究的重點(diǎn)方向。由于HIV 病毒和很容易變異，而且缺少與人類艾滋病發(fā)病機(jī)制完全一致的免疫動(dòng)物模型，使得艾滋疫苗的研究與臨床驗(yàn)證受到一定的限制。所以，當(dāng)今世界的科學(xué)家們一直都在致力于找到能夠得到有效的艾滋病治療藥物，希望治療艾滋病的化學(xué)藥

9、物能在病理學(xué)以及臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上為治療艾滋病起到有效的作用。參考資料：1、 艾滋病的藥理2、 對(duì)抗艾滋病的化學(xué)藥物SCI檢索的最新3篇論文作者，題目，摘要:1、BY: Zhan P (Zhan, Peng)1, Liu XY (Liu, Xinyong)1Novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: a patent review (2005-2010)FROMEXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS，MAY 2011  INTRODUCTION: Non-nucl

10、eoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) form the backbone of antiretroviral treatment for many HIV-infected individuals. The unique antiviral activity, high specificity and low toxicity associated with this class of agents make them a frequent choice for first-line therapy. However, the eff

11、ectiveness of NNRTI drugs can be hampered by the rapid emergence of drug-resistant viruses, poor pharmacokinetic (PK) properties and severe side effects in long-term usage. Therefore, there is an urgent need to develop novel NNRTIs without such limitations. An analysis of this vast group of already

12、existing inhibitors should constitute the basis of the effort toward the development of more potent, promising drugs or candidates.2、BY: Ferreira LG (Ferreira, Leonardo G.)1, Leitao A (Leitao, Andrei)1,2, Montanari CA (Montanari, Carlos A.)2, Andricopulo AD (Andricopulo, Adriano D.)1Comparative Mole

13、cular Field Analysis of a Series of Inhibitors of HIV-1 ProteaseFROM ：MEDICINAL CHEMISTRY，MAR 2011INTRODUCTION: Several protease inhibitors have reached the world market in the last fifteen years, dramatically improving the quality of life and life expectancy of millions of HIV-infected patients. In

14、 spite of the tremendous research efforts in this area, resistant HIV-1 variants are constantly decreasing the ability of the drugs to efficiently inhibit the enzyme. As a consequence, inhibitors with novel frameworks are necessary to circumvent resistance to chemotherapy. In the present work, we ha

15、ve created 3D QSAR models for a series of 82 HIV-1 protease inhibitors employing the comparative molecular field analysis (CoMFA) method. Significant correlation coefficients were obtained (q(2) = 0.82 and r(2) = 0.97), indicating the internal consistency of the best model, which was then used to ev

16、aluate an external test set containing 17 compounds. The predicted values were in good agreement with the experimental results, showing the robustness of the model and its substantial predictive power for untested compounds. The final QSAR model and the information gathered from the CoMFA contour ma

17、ps should be useful for the design of novel anti-HIV agents with improved potency3,BY: Horcajada P (Horcajada, Patricia)1, Serre C (Serre, Christian)1, Ferey G (Ferey, Gerard)1, Couvreur P (Couvreur, Patrick), Gref R (Gref, Ruxandra)1,2Porous materials, loading and release of antitumural and antiret

18、roviral drugsFROM: ACTUALITE CHIMIQUE  ，JAN-FEB 2011  INTRODUCTION: Porous materials, loading and release of antitumural and antiretroviral drugs The efficient delivery of drugs in the body requires the use of non-toxic nanocarriers. Most of the existing materials show poor drug

19、loading and/or rapid release of the proportion of the drug that is simply adsorbed (or anchored) at the external surface of the nanocarrier. The new porous hybrid solids, with the ability to tune their structures and porosities, are well suited to serve as nanocarriers for delivery and imaging applications. Here we show that specific non-toxic porous iron(III)-based metal-organic framewo