腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性對療效的影響

1、腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性對療效的影響對療效的影響腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性在健康的組織中，細(xì)胞間質(zhì)在抑制腫瘤發(fā)生中發(fā)揮了重要的作用。然而在細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中微環(huán)境發(fā)生了改變，這種改變使得癌細(xì)胞在體內(nèi)更容易發(fā)育。這種微環(huán)境改變包括成纖維細(xì)胞的產(chǎn)生、免疫細(xì)胞的遷移和脈管系統(tǒng)的發(fā)育三個方面。這樣微環(huán)境的不同造成了只有某一些突變下的腫瘤細(xì)胞才能良好的生存，這也就進(jìn)一步造成了腫瘤的異質(zhì)性。微環(huán)境異質(zhì)性的起源與影響成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞位于細(xì)胞間質(zhì)，維持組織的框架結(jié)構(gòu)。成纖維細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞增殖更快、細(xì)胞分泌增多，可以顯著的促進(jìn)癌癥發(fā)生。細(xì)胞分泌出的蛋白水解酶可

2、以導(dǎo)致組織的重塑；促血管生成因子可以導(dǎo)致新血管形成、細(xì)胞外基質(zhì)沉積。微環(huán)境異質(zhì)性的起源與影響脈管系統(tǒng)腫瘤的脈管系統(tǒng)是一個動態(tài)系統(tǒng)，部分由原有的脈管分化而來，部分重新形成。由于脈管系統(tǒng)具有組織特異性，在腫瘤中的脈管系統(tǒng)依然保持一定原有組織的特性。由于血管分布不均勻、組織混亂，腫瘤組織內(nèi)部的壓力經(jīng)常變化，部分組織甚至處于缺氧或者營養(yǎng)不良狀態(tài)。微環(huán)境異質(zhì)性的起源與影響脈管系統(tǒng)腫瘤組織內(nèi)的血管密度不均勻使得腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性增加，使得不同部分組織進(jìn)行藥物治療收到的效果不同。在許多癌癥（如結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌等）中微血管密度可以成為一項重要的預(yù)評估治療效果的數(shù)據(jù)。微環(huán)境異質(zhì)性的起源與影響免疫細(xì)胞免疫系統(tǒng)可

3、以識別并抑制腫瘤組織生長，不論是先天性免疫還是適應(yīng)性免疫都有預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用，但是免疫抑制機制可以阻斷這一過程。在腫瘤環(huán)境中免疫細(xì)胞受到CAF分泌物、脈管系統(tǒng)分布、腫瘤細(xì)胞的影響，其產(chǎn)生和識別功能都與正常免疫細(xì)胞有很大不同。許多研究表明，特殊的微環(huán)境特點（如巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制）可以使得腫瘤治療效果下降。此外，在一些癌癥中，高含量的B細(xì)胞預(yù)示著較好的治療效果。腫瘤間質(zhì)的抗藥性成纖維細(xì)胞早期實驗表明，在損傷或者放射性條件下，成纖維細(xì)胞可以更好的支持腫瘤細(xì)胞生長。最近的研究也證實，成纖維細(xì)胞分泌的多種物質(zhì)（如干細(xì)胞生長因子HGF、促血管生成血小板生長因子C）與藥物抑制作用呈顯著正相關(guān)，意味著它

4、們可以使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生藥物抗性。腫瘤間質(zhì)的抗藥性脈管系統(tǒng)由于腫瘤內(nèi)的脈管系統(tǒng)分布不均勻，導(dǎo)致藥物難以對整個腫瘤組織發(fā)揮作用。部分化療藥物可能會誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6、組織金屬蛋白酶抑制劑等物質(zhì)以保護(hù)腫瘤細(xì)胞。此外，血管周圍的細(xì)胞對于腫瘤組織也具有一定的保護(hù)作用。腫瘤間質(zhì)的抗藥性免疫細(xì)胞在抑制血管生成的療法中，癌癥相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）可以分泌出生物因子來補充損失的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。在放療后，檢測到前列腺癌患者血清中介導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)運的因子濃度上升，在乳腺癌患者中的研究發(fā)現(xiàn)，CD4陽性T細(xì)胞、CD8陽性T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都與癌癥的復(fù)發(fā)生有關(guān)。針對腫瘤微環(huán)境的藥物成纖維細(xì)胞目前有數(shù)

5、種金屬蛋白酶抑制劑藥物正處于研發(fā)階段當(dāng)中，但是在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)此類藥物對癌癥的作用并不明顯。對此可能的一個解釋是雖然癌癥組織中都含有金屬蛋白酶，但是癌癥僅僅在早期階段對金屬蛋白酶存在依賴性。與此同時，針對腫瘤間質(zhì)的藥物同樣效果不太理想。針對腫瘤微環(huán)境的藥物脈管系統(tǒng)目前針對脈管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）信號通路的藥物是針對腫瘤細(xì)胞微環(huán)境藥物中最為成功的。貝伐單抗（bevacizumab ）已經(jīng)獲得了FDA的認(rèn)證，它在和化療的共同作用下可以用于治療早期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。針對腫瘤微環(huán)境的藥物免疫細(xì)胞近期FDA批準(zhǔn)了數(shù)個針對癌癥的免疫調(diào)節(jié)藥物，比如用于治療前列腺癌的普羅文

6、奇以及針對耐藥患者和黑色素瘤的伊匹單抗，后者可以靶向結(jié)合免疫檢查點蛋白CTLA-4，并加強抗腫瘤效應(yīng)T細(xì)胞的功能。治療前景展望目前，針對腫瘤基質(zhì)的治療策略在臨床上面臨著許多挑戰(zhàn)，包括確定人類腫瘤細(xì)胞基質(zhì)的成分、正確認(rèn)識人類腫瘤中的異質(zhì)性以及這種異質(zhì)性與藥物反應(yīng)、耐藥性的關(guān)系等。此外，在不同時期腫瘤基質(zhì)的復(fù)雜性應(yīng)當(dāng)從細(xì)節(jié)進(jìn)行全面的分析。對于腫瘤基質(zhì)介導(dǎo)的抗藥性反應(yīng)的了解將會對治療方式的革新產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，使得個性化醫(yī)療成為可能。模擬腫瘤環(huán)境方法比較體外腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)：細(xì)胞易于獲取，可以通過添加生物因子并評估對腫瘤的影響。但是無法完全模擬腫瘤微環(huán)境，并且缺失脈管系統(tǒng)、免疫細(xì)胞。模擬腫瘤環(huán)境方法比較人類腫瘤細(xì)胞系異種移植研究：可以較好的模擬體內(nèi)的微環(huán)境，包括了成纖維細(xì)胞和脈管系統(tǒng)。但是腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境內(nèi)其他細(xì)胞不同源，且微環(huán)境內(nèi)沒有免疫細(xì)胞。更重要的是，細(xì)胞系無法體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性。模擬腫瘤環(huán)境方法比較患者腫瘤細(xì)胞異種移植研究：可以較好的模擬體內(nèi)的微環(huán)境，來自患者的腫瘤細(xì)胞可以體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性。但是腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境內(nèi)其他細(xì)胞不同源，且微環(huán)境內(nèi)沒有免疫細(xì)胞。模擬腫瘤環(huán)境方法比較同種移植研究：包含了免疫細(xì)胞，但是可用的小鼠細(xì)