中國顱腦損傷病人腦保護藥物治療指南(全文)

1、中國顱腦損傷病人腦保護藥物治療指南（全文）為了指導(dǎo)我國神經(jīng)外科醫(yī)生正確使用腦保護藥物治療顱腦損傷病人， 減 輕腦功能障礙、促進腦功能恢復(fù)、減少毒副作用、提高顱腦創(chuàng)傷病人治療 效果，減輕國家和病人的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。二、科學(xué)依據(jù)通過收集和分析已經(jīng)完成的國外有關(guān)腦保護藥物治療顱腦損傷病人療 效的 I 級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù) （Evidence Class I） ，經(jīng)過中國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié) 會、中國神經(jīng)損傷專家委員會有關(guān)專家的認(rèn)真討論和仔細(xì)分析，做出比較 客觀科學(xué)結(jié)論。三、I 級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1. 激素: 國內(nèi)外多個臨床醫(yī)學(xué)中心曾開展類固醇激素治療顱腦損傷病 人的臨床研究， 其療效存在較大爭議， 大多數(shù)臨床研究

2、結(jié)果令人失望。 2004 年英國柳葉刀 雜志發(fā)表大劑量激素治療 10008 例急性顱腦損傷病人前 瞻性隨機雙盲臨床對照研究結(jié)果讓人震驚。 5007 例急性顱腦損傷病人 （ GCS<14 分）傷后 8 小時內(nèi)給予大劑量甲基強的松龍治療（ 48 小時甲 基強的松龍總劑量 21.2 克），另 5001 例同樣傷情病人給予安慰劑作為對 照組，結(jié)果表明甲基強的松龍組病人死亡率 21.1 ,對照組死亡率為17.9 ，顯著增加了病人死亡率 （P= 0.0001） 。導(dǎo)致死亡率增加的主要原 因是感染和消化道出血。研究結(jié)果呼吁急性顱腦損傷病人不應(yīng)該使用大劑 量激素（ 1）。有關(guān)常規(guī)劑量激素治療急性顱腦創(chuàng)傷

3、病人的療效爭議很大， 目前尚無確切結(jié)論。2. 鈣離子拮抗劑 : 歐洲和國際多中心對鈣離子拮抗劑 - 尼莫地平（尼莫 同）治療顱腦損傷和外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血 （tSAH） 進行了為期 12 年、共 進行了四期前瞻性隨機雙盲臨床對照研究。 I 期對 351 例急性顱腦損傷病 人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無效。隨后進行了 II 期 對 852 例急性顱腦損傷病人前瞻性隨機雙盲臨床對照研究， 同樣證明對顱 腦損傷病人無效，但在分析臨床資料后發(fā)現(xiàn)，尼莫同對外傷性蛛血病人 （tSAH ）有效。為了證明它對 tSAH 病人的確切療效，歐洲又進行了 III 期尼莫同治療 123 例 tSAH

4、病人的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究， 結(jié)果也 表明有效。隨后，又開展了 IV 期大樣本前瞻性隨機雙盲臨床對照研究， 研究在 13 個國家 35 個醫(yī)院進行， 592 例 tSAH 病人的前瞻性隨機雙盲臨 床對照研究，結(jié)果令人失望，尼莫同無任何治療作用。由于尼莫同的臨床 效果爭議很大，故國際上已經(jīng)不把尼莫地平列為治療急性顱腦損傷病人和 tSAH 病人的藥物（研究結(jié)果公開未發(fā)表）（ 2 ，3）。3. 白蛋白： 白蛋白是目前臨床治療急性顱腦損傷腦水腫的常用藥物。但是，國際多中心臨床研究結(jié)果得出相反的結(jié)論。 2007 年新英格蘭醫(yī)學(xué) 雜志發(fā)表有關(guān)白蛋白與生理鹽水治療急性顱腦損傷病人前瞻性隨機雙盲 對照研

5、究結(jié)果。460例病人的入選標(biāo)準(zhǔn)：急性顱腦損傷、GCS<13、CT掃描證實有顱腦損傷。 460 例病人隨機分為兩組： 231 例（50.2 ）白蛋白 治療組，全部采用 4白蛋白液體治療 28 天或直至死亡； 229 例（49.8 ） 為生理鹽水對照組。兩組病人治療前的臨床指標(biāo)（年齡、傷情、 CT 掃描） 無統(tǒng)計學(xué)差異。 460 例病人中，重型顱腦損傷病人（ GCS 38 分）：白 蛋白治療組 160 例（ 69.3 ），生理鹽水對照組 158 例（ 69.0 ）。傷 后 24 個月臨床療效隨訪結(jié)果， 214 例白蛋白組死亡 71 例（33.2 ）, 206 例生理鹽水組死亡 42 例 （2

6、0.4 ）（P = 0.003）. 重型顱腦損傷病人中， 146 例白蛋白治療組死亡 61 例（41.8 ），144 例生理鹽水對照組死亡 32 例 （22.2 ）（ P<0.001） 。中型顱腦損傷病人中 ,50 例白蛋白治療組死亡 8 例 （16.0 ），37 例生理鹽水對照組死亡 8 例（21.6 ） （P = 0.50）. 研究發(fā)現(xiàn) 白蛋白增加重型顱腦損傷病人死亡率（ 4 ）。4. 鎂離子： 2007 年英國柳葉刀神經(jīng)病學(xué)雜志上發(fā)表了的一組美國7 個醫(yī)學(xué)中心采用硫酸鎂治療 499 例前瞻性隨機雙盲臨床對照研究結(jié)果。 研究分組：低劑量組 （ 血漿鎂離子濃度 1.0-1.85mmol

7、/l）, 高劑量組 （1.25-2.5mmol/l） 和對照組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人死亡率 :對照組 （48 ）、低 劑量組 （54 ）（p=0.007） 、高劑量組 （52 ）（p=0.7） 。研究表明硫酸鎂對急 性顱腦創(chuàng)傷病人無效，甚至有害（ 5）。5谷氨酸拮抗劑： Selfotel 是于 1988 年世界上合成的第 1 種谷氨酸 受體拮抗劑。I期志愿者試驗時，發(fā)現(xiàn)它會引起精神/心理疾病的副作用；U期108例急性顱腦損傷病人的臨床研究顯示具有降低顱內(nèi)壓作用；川期臨床試驗對 860 例重型顱腦損傷病人進行了大規(guī)模前瞻性隨機雙盲臨床 對照研究，研究結(jié)果證明無效。 Cerestat 是谷氨酸的非競爭

8、性拮抗劑，它 結(jié)合在谷氨酸受體通道上鎂的結(jié)合位點，并且只有當(dāng)受體被高濃度谷氨酸激活時才發(fā)揮藥理作用。川期臨床試驗共有歐洲和美國的70個中心對340例顱腦損傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結(jié)果顯示無 效。谷氨酸拮抗劑 CP101-606 比前二者的副作用少。它在腦組織的濃度 是血漿中的4倍，可以很快達到治療濃度。川期臨床試驗對400例顱腦損 傷病人進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，研究結(jié)果顯示無效。谷氨酸 拮抗劑 D-CPP-ene 在歐洲 51 個中心進行了前瞻性隨機雙盲臨床對照研 究，治療 920 例急性顱腦損傷病人。 傷后 6 個月時隨訪結(jié)果顯示， 治療組 病人預(yù)后比安慰劑組差

9、， 但無統(tǒng)計學(xué)意義。 Dexanabinol 不但是非競爭性 NMDA抑制劑，還是自由基清除劑、抗氧化劑和抗a腫瘤壞死因子致炎作 用的抑制劑。 以色列 6 個神經(jīng)外科中心進行急性顱腦創(chuàng)傷病人前瞻性隨機 雙盲臨床對照研究。 101 個病人隨機受了不同劑量 Dexanabinol 或安慰 劑。結(jié)果顯示它能降低顱腦創(chuàng)傷病人低血壓和死亡率，但無統(tǒng)計學(xué)差異 （6）。6. 自由基清除劑 : Tirilazad 是一種很強的自由基清除劑。它被認(rèn)為比傳 統(tǒng)類固醇的抗腦水腫更有效，并且沒有糖皮質(zhì)激素的副作用。通過美國和 全世界對 1700 例重型顱腦傷病人的前瞻性隨機雙盲臨床對照研究，結(jié)果 表明它對急性顱腦創(chuàng)傷

10、病人無顯著療效。聚乙烯包裹超氧化物歧化酶 （PEG-SOD ）是另一種強大的自由基清除劑。美國弗吉利亞醫(yī)學(xué)院 Muizelaar報道PEG-SOD治療顱腦損傷病人有效的U期臨床研究結(jié)果。 但隨后美國 29 個中心的對 463 例重型顱腦損傷病人進行前瞻性隨機雙盲 臨床對照研究。傷后3個月隨訪結(jié)果顯示：1萬單位/kg PEG-SOD 治療 組病人 GOS 評分提高 7.9，傷后 6 個月時提高 6，但都未達到統(tǒng)計學(xué) 意義。其他劑量治療與對照組無差異。目前還有其他類型自由基清除劑正 在臨床試驗中，療效有待評價（ 6）。7. 緩激肽拮抗劑 : 緩激肽拮抗劑 -Bradycor 的前瞻性隨機雙盲臨床對

11、 照研究在美國的 39 個中心進行，以 ICP 作為主要觀察目標(biāo)，共治療 139 個病例。結(jié)果表明治療組和對照組之間沒有顯著差異。由于該藥物的安全 性差，中止了該項目的臨床研究（ 6）。8. 線粒體功能保護劑 : 線粒體功能保護劑 -SNX-111 用于治療急性顱 腦損傷病人的臨床多中心研究。 160 例病人治療結(jié)果令人失望，治療組病 人死亡率為 25，安慰劑組死亡率為 15。 由于給藥組的死亡率高于安 慰劑組時，這個試驗被停止（ 6）。9. 其他神經(jīng)營養(yǎng)藥物 : 神經(jīng)生長因子，腦活素等多肽類營養(yǎng)藥物都未行嚴(yán)格隨機雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷（2，59）。四、藥物治療的專家指導(dǎo)意見

12、1 .超大劑量激素、 鎂制劑和超大劑量白蛋白存在增加急性顱腦損傷病人 死亡率的風(fēng)險，強烈不推薦使用；2. 鈣拮抗劑（尼莫地平）、谷氨酸受體拮抗劑（ Selfotel ， Cerestat ， CP101-606 ，D-CPP-ene ，Dexanabinol ）、自由基清除劑（ Tirilazad ， PEG-SOD ）、緩激肽拮抗劑（Bradycor ）和線粒體功能保護劑（SNX-111 ） 治療急性顱腦損傷病人無效，不推薦使用；3. 多種肽類腦神經(jīng)營養(yǎng)藥物在治療顱腦損傷病人療效方面， 缺乏 I 級臨 床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建議慎用；4. 盡管ATP、CoA、維生素B6和維生素C治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也缺乏 I 級臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但經(jīng)過長期臨床應(yīng)用實踐證明它們無毒副作 用、價格便宜、藥理作用明確，推薦使用。鑒于國際多中心臨床研究設(shè)計仍存在某些不合理性，如：國際前瞻性隨機 雙盲多中心臨床對照研究的藥物劑量明顯超過我國臨床實際使用劑量（連 續(xù)靜脈滴注 4白蛋白液體 28 天， 48 小時靜脈滴注超大劑量甲基強的松 龍 21.2 克等）。所以，中國神經(jīng)外科醫(yī)師應(yīng)該結(jié)合顱腦損傷病人實際情 況，依據(jù)中國藥典，合理選擇使用腦保護藥物。五、說明由于臨床醫(yī)學(xué)不斷進步， 藥物治療顱腦損傷病人的 I 級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將 不斷增加，中國顱腦損傷腦保護藥物