IgAN診斷及病情評(píng)估的生物標(biāo)志物

1、IgAN診斷及病情評(píng)估的生物標(biāo)志物解放軍總醫(yī)院解放軍總醫(yī)院6195例腎穿刺結(jié)果例腎穿刺結(jié)果 IgA腎病2178例，占全部腎活檢病例的35%IgAN腎活檢免疫熒光陽(yáng)性的類(lèi)型腎活檢免疫熒光陽(yáng)性的類(lèi)型 100%IgA陽(yáng)性，絕大多數(shù)伴有、輕鏈和C3陽(yáng)性 解放軍總醫(yī)院2204例IgA腎病的免疫沉積類(lèi)型：IgA+IgM+C3共沉積發(fā)生率最高，而且病理分級(jí)的加重，所占比例增加。主要內(nèi)容主要內(nèi)容 腎病預(yù)后的因素 2. IgA腎病易感性及診斷線索的生物標(biāo)記物 3.尿液無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)記物在IgA腎病病情評(píng)估中的價(jià)值 4.血胱抑素C(Cystatin C)在IgA腎病病情評(píng)估中的價(jià)值影響影響IgA腎病預(yù)后的因素腎病預(yù)

2、后的因素臨床指標(biāo)臨床指標(biāo) 組織學(xué)指標(biāo)組織學(xué)指標(biāo)預(yù)后差的指標(biāo) 預(yù)后差的指標(biāo) 增齡 光鏡改變 先發(fā)癥狀的持續(xù) 球囊粘連和新月體 大量蛋白尿 小球硬化，小管萎縮 BMI增高 間質(zhì)纖維化，血管壁增厚預(yù)后好的指標(biāo) 免疫熒光 單純反復(fù)肉眼血尿 毛細(xì)血管襻IgA沉積 電鏡不影響預(yù)后的指標(biāo) 系膜溶解，GBM異常 性別，種族，血清IgA水平 預(yù)后好的指標(biāo) 輕微光鏡異常 原發(fā)性原發(fā)性IgA腎病臨床和病例的預(yù)后因素腎病臨床和病例的預(yù)后因素強(qiáng)強(qiáng) 血肌酐增高，大量蛋白尿 廣泛性的球性/節(jié)段性腎小球硬化和/或顯著的小管間質(zhì)損害或腎小 球和腎小管間質(zhì)損害積分增高或Lee或Haas級(jí)或級(jí)中中 高血壓，明顯的管外增殖弱弱 老齡

3、，男性 無(wú)反復(fù)發(fā)作性血尿 彌漫的系膜細(xì)胞增殖和基質(zhì)增多 小動(dòng)脈玻璃樣變 IgA在周?chē)?xì)血管襻沉積中國(guó)中國(guó)IgA腎病的預(yù)后影響因素腎病的預(yù)后影響因素 高血壓、高血壓家族史、腎功能損害、蛋白尿、組織病理分級(jí)是影響IgA腎病存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 解放軍總醫(yī)院腎科多年的研究結(jié)果顯示，IgA腎病的進(jìn)展與腎間質(zhì)損害、高血壓、高尿酸血癥、增齡、腎內(nèi)動(dòng)脈病變等密切相關(guān)。 蛋白尿腎功能不全、腎小球硬化、新月體形成和間質(zhì)纖維化是影響IgA腎病腎存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。慢性腎臟病進(jìn)展因素分類(lèi)慢性腎臟病進(jìn)展因素分類(lèi) 根據(jù)是因果關(guān)系還是伴隨關(guān)系分為：n危險(xiǎn)因素（risk facters）：因果關(guān)系n危險(xiǎn)標(biāo)志(risk m

4、arkers)：伴隨關(guān)系 根據(jù)是否可以調(diào)控或變更分為：n不可控的因素（Non- modifible facters ）n可控性因素（Modifible facters）不可控性的因素不可控性的因素 不可控性的因素包括遺傳、種族、年齡和性別等 有依據(jù)顯示，老年人、男性、非洲美國(guó)人慢性腎臟病患者的進(jìn)展比較快。 腎臟本身的不可控性的因素包括全球硬化IgA腎病可控性的進(jìn)展因素腎病可控性的進(jìn)展因素 腎缺血 腎中毒 感染 妊娠 高血壓 蛋白尿 不良的生活習(xí)慣 細(xì)胞增殖 炎細(xì)胞浸潤(rùn)主要內(nèi)容主要內(nèi)容腎病預(yù)后的因素腎病易感性及診斷線索的生物標(biāo)志物l 血清低半乳糖血清低半乳糖IgA1測(cè)定鑒別測(cè)定鑒別IgA腎病的臨

5、床價(jià)值腎病的臨床價(jià)值l IgA1分子2，6唾液酸水平l IgA腎病新的特異性生物標(biāo)志物3尿液無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)志物在IgA腎病病情評(píng)估中的價(jià)值4血Cystatin C在IgA腎病病情評(píng)估中的價(jià)值IgA1-血凝集素結(jié)合試驗(yàn)可作為血凝集素結(jié)合試驗(yàn)可作為IgA腎病無(wú)創(chuàng)性的診斷指標(biāo)之一腎病無(wú)創(chuàng)性的診斷指標(biāo)之一 IgA腎病患者血清及沉積于腎小球系膜區(qū)IgA1分子O-糖鏈末端半乳糖缺失，N-乙酰半乳糖胺暴露增加。血清凝集素HAA-IgA1水平認(rèn)為可以作為IgA腎病的無(wú)創(chuàng)診斷方法 與健康人相比，IgA腎病患者血凝集素-IgA1的水平增高 以此作為診斷指標(biāo)，其敏感性76.5%，特異性94%；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值88.6%，陰

6、性預(yù)測(cè)值78.9%血清低半乳糖血清低半乳糖IgA1測(cè)定鑒別測(cè)定鑒別IgA腎病腎病的臨床價(jià)值的臨床價(jià)值研究對(duì)象2006年10月2007年10月腎穿刺確診的原發(fā)性腎臟病患者180例入選標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)腎穿刺活檢確診的原發(fā)性腎小球疾病患者18歲年齡70歲非透析患者血清低半乳糖血清低半乳糖IgA1測(cè)定鑒別測(cè)定鑒別IgA腎病腎病的臨床價(jià)值的臨床價(jià)值 研究對(duì)象 剔除標(biāo)準(zhǔn) 除外系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜、乙型肝炎、肝硬化等疾病所致繼發(fā)性腎損害 除外合并有糖尿病患者 除外入院前三月有激素或其他免疫抑制劑治療者 研究結(jié)果表明IgA腎病患者血清中血清低半乳糖IgA1的含量較其他原發(fā)性腎病組及對(duì)照組明顯升高。目前研究發(fā)現(xiàn)Ig

7、A腎病患者血清及沉積于腎小球系膜區(qū)IgA1分子的糖鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，其改變主要是o-糖鏈末端半乳糖缺失，N-乙酰半乳糖胺暴露增加。國(guó)外研究測(cè)定健康人與IgA腎病患者血清HAA-IgA1水平，認(rèn)為可以作為高加索人種腎病的無(wú)創(chuàng)診斷方法。用ELISA法檢測(cè)不同原發(fā)性腎小球疾病患者血清低半乳糖IgA1，發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者血清HAA-IgA1水平高于健康對(duì)照者，同時(shí)高于其他原發(fā)性腎小球疾病患者，如：非IgA系膜增生性腎炎患者，從而為IgA腎病與非IgA系膜增生性腎炎的鑒別診斷提供了血清學(xué)依據(jù)。IgA1分子分子2，6唾液酸水平降低是唾液酸水平降低是IgAN發(fā)生發(fā)發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物之一展的生物標(biāo)志物之一

8、血異常糖基化的IgA1被認(rèn)為是IgAN的啟動(dòng)事件，與其發(fā)病有關(guān) IgAN的患者中，2，6SA的水平比正常對(duì)照組和非IgAN的腎小球腎炎明顯降低 IgAN患者血中IgA1的2，6SA水平降低，腎臟存活率明顯降低 IgAN患者血中IgA1的2，6SA水平降低，與IgAN患者的預(yù)后有關(guān)，可作為IgAN預(yù)后差的預(yù)測(cè)因子IgA腎病新的特異性的生物標(biāo)志物腎病新的特異性的生物標(biāo)志物 IgA1鉸鏈區(qū)228位蘇氨酸和/或230位絲氨酸殘基新的抗原決定簇 血清半乳糖缺陷的IgA水平升高 尿中IgA-IgG免疫復(fù)合物水平升高 尿中IgA、IgG濃度增高IgA腎病患者腎病患者CD19陽(yáng)性陽(yáng)性CD5陽(yáng)性陽(yáng)性B水平增高水

9、平增高 CD19+、CD5+、B細(xì)胞是產(chǎn)生IgA的重要細(xì)胞可導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫性疾病，在IgA腎病中起重要作用 從未治療的IgA腎病患者外周血、腹水、腎組織中分離出的CD19+、CD5+、B細(xì)胞水平明顯高于正常人 與對(duì)照組相比， CD19+、CD5+、B細(xì)胞IgA表達(dá)水平增高、產(chǎn)生IFN-Igg更多，對(duì)CD95L誘導(dǎo)凋亡的耐受力增強(qiáng)IgA腎病患者血清分泌型腎病患者血清分泌型IgA增增高高IgA腎病患者血清分泌型IgA較對(duì)照組明顯增高；局灶增殖硬化型IgA腎病比輕度系膜增生型IgA腎病， 血清分泌型IgA明顯增高；血清分泌型IgA與血肌酐、尿蛋白明顯相關(guān)；部分患者分泌型IgA與IgA、MBL（甘

10、露糖結(jié)合凝集素）、C4d共沉積。尿液無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)記物在尿液無(wú)創(chuàng)性生物標(biāo)記物在IgA腎病病情評(píng)估中的價(jià)值腎病病情評(píng)估中的價(jià)值白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-6（IL-6）v白細(xì)胞介素-6（IL-6）是眾多細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要因子之一，腎臟系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等固有細(xì)胞、以及腎臟浸潤(rùn)細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞均能分泌，近年來(lái)諸多研究表明，白細(xì)胞介素-6（IL-6）在慢性腎小球疾病免疫發(fā)生機(jī)理和加速腎臟硬化中起重要作用。v有研究認(rèn)為IgAN病人尿中白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平可以反映腎小球系膜增殖程度；也有研究認(rèn)為IgAN病人尿中白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平可以評(píng)估腎衰危險(xiǎn)率，可以作為長(zhǎng)期腎功能

11、的預(yù)測(cè)指標(biāo)。白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素-18（IL-18） 白細(xì)胞介素-18（IL-18）是一主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌的炎癥因子，腎間質(zhì)浸潤(rùn)的單核細(xì)胞以及腎小管上皮細(xì)胞本身均可表達(dá)分泌IL-18，近年來(lái)許多研究表明原發(fā)性腎小球腎炎、狼瘡性腎炎等多種慢性腎臟疾病均有IL-18表達(dá)分泌的異常。 也有研究發(fā)現(xiàn)IL-18水平與腎臟病人病理新月體形成比例、以及尿蛋白量等指標(biāo)有相關(guān)性，隨著應(yīng)用免疫抑制劑控制病情，尿IL-18水平也會(huì)明顯下降，因此認(rèn)為尿IL-18水平可以作為判斷腎病急性進(jìn)展的標(biāo)志轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1（TGF -1 ） 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1（TGF -1 ）是目前公認(rèn)的腎臟促纖維化因子，在促進(jìn)

12、腎臟系膜細(xì)胞增殖以及腎間質(zhì)纖維化中起重要作用 有研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病病人尿中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1（TGF -1 ）水平與系膜增殖程度、間質(zhì)纖維化程度有關(guān)、也有研究認(rèn)為IgA腎病病人尿中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1（TGF -1 ）水平與新月體形成比例有關(guān)，經(jīng)激素治療后，尿TGF -1 水平會(huì)明顯下降，可以反映激素治療的療效腎損傷分子腎損傷分子-1（KIM-1） 腎損傷分子-1（KIM-1）是一種跨膜糖蛋白，屬于免疫糖蛋白基因超家族。KIM-1在正常肝、腎、脾微量表達(dá)，而在受損后再生的近曲小管上皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增強(qiáng)。是一種檢測(cè)早期腎損害的生物學(xué)標(biāo)志物。 近期的研究發(fā)現(xiàn)，多種類(lèi)型腎病的KIM-1表達(dá)及尿KIM-1水

13、平均明顯增高，包括：IgA腎病、膜性腎病、系膜增生性腎炎、糖尿病腎病、狼瘡性腎炎等。KIM-1表達(dá)及尿KIM-1水平與腎臟纖維化程度、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)、與腎功能呈負(fù)相關(guān)。 為探討多種生物標(biāo)志物與IgA腎病臨床病理的關(guān)系，解放軍總醫(yī)院檢測(cè)分析了三組患者尿中IL-6 IL-8 KIM-1 TGF-1的濃度及意義IgA腎病組 115例 IgA腎病Lee氏-級(jí)（IgAN輕組） 15例 IgA腎病Lee氏級(jí)（IgAN中組） 63例 IgA腎病Lee氏-級(jí)（IgAN重組） 37例健康對(duì)照組 30例非IgA腎病對(duì)照組(疾病對(duì)照組） 30例（包括輕微病變8例；微小病變11例；膜性腎病11例）三組間

14、尿液無(wú)創(chuàng)性標(biāo)記物水平的比較三組間尿液無(wú)創(chuàng)性標(biāo)記物水平的比較 各組尿液中均可檢測(cè)出各項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性標(biāo)記物水平 IgA腎病組患者的尿IL-6、IL-8、KIM-1、TGF-水平均較健康對(duì)照組顯著性增高 IgA腎病組尿IL-6、IL-8、KIM-1、TGF-水平較疾病對(duì)照組高尿尿NGAL是早期預(yù)測(cè)是早期預(yù)測(cè)IgAN小管間小管間質(zhì)損害的生物標(biāo)記物質(zhì)損害的生物標(biāo)記物 在IgA腎病Lee氏級(jí)，尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）水平和NGAL/肌酐值顯著升高，與進(jìn)行性腎小球系膜增殖、小管間質(zhì)損傷密切相關(guān)。 與尿NAG的水平相比，尿中NGAL的水平升高更明顯，當(dāng)IgA腎病Lee氏級(jí)時(shí)，NAG的水平尚無(wú)變

15、化時(shí)，NGAL就能檢測(cè)到升高。持續(xù)足細(xì)胞尿是持續(xù)足細(xì)胞尿是IgA腎病進(jìn)展的腎病進(jìn)展的標(biāo)志標(biāo)志 足細(xì)胞從尿中丟失形成足細(xì)胞尿，是腎小球疤痕的原因之一。 IgA腎病及紫癜性腎炎患者，持續(xù)足細(xì)胞尿，意味著疾病的進(jìn)展。血血Cystatin C在在IgA腎病病情評(píng)估中的腎病病情評(píng)估中的價(jià)值價(jià)值 入選標(biāo)準(zhǔn)： 2007年12月-2008年4月首次經(jīng)腎組織活檢診斷為IgA腎病的成年病人 排除標(biāo)準(zhǔn)： 同時(shí)伴有糖尿病、甲狀腺疾病、其他系統(tǒng)慢性疾病的IgAN病人 過(guò)敏性紫癜、SLE、肝炎等疾病引起的繼發(fā)性IgAN病人 腎穿刺前1月內(nèi)用激素或免疫抑制劑治療的病人 腎組織活檢標(biāo)本腎小球數(shù)少于6個(gè)IgAN病人分組情況 I

16、gA腎病組 GFR IgA腎病組組 46例 60GFR89組 26例 30GFR59 組 18例 GFR30組 6例 非IgA腎病組（疾病對(duì)照組，腎功能正常，GFR 90）25例，包括輕微病變8例，微小病變7例，膜性腎病10例 健康對(duì)照組不同程度不同程度GFR的的IgAN患者血患者血Cystatin的對(duì)應(yīng)的對(duì)應(yīng)值及與對(duì)照組比較值及與對(duì)照組比較分組 n 男女比例 年齡 血Cystatin值健康對(duì)照組 30例 1：疾病對(duì)照組 25例 1：1.5 37.30 13.62 0.91 0.19*IgAN按照GFR分組：腎功正常組 46例 ：1 30.61 9.28 0.93 0.22*腎功輕度損害組 26例 ：1 36.32 13.30 1.27 0.3