原料藥GMP指南

1、人 用 藥 物 注 冊(cè) 技 術(shù) 要 求 國(guó) 際 協(xié) 調(diào) 會(huì) 議( I C H )ICH三 方 協(xié) 調(diào) 指 南原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南ICH指導(dǎo)委員會(huì)2000年11月10日按ICH規(guī)程第4步建議采用本指南根據(jù)ICH規(guī)程由合適的ICH專家工作組起草并經(jīng)向法規(guī)部門咨詢。在 規(guī)程的第4步，建議歐洲共同體、日本和美國(guó)的藥政部門采用其最終的草案。原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南目 錄引言.51.1 目的.51.2 法規(guī)的適用性.51.3 范圍.52 質(zhì)量管理.62.1 原則.62.2 質(zhì)量部門的職責(zé).62.3 生產(chǎn)作業(yè)的職責(zé).72.4 內(nèi)部審計(jì)（自檢）.82.5 產(chǎn)品質(zhì)量審核.83 人員.83

2、.1 員工的資質(zhì).83.2 員工的衛(wèi)生.83.3 顧問(wèn).84 建筑和設(shè)施.84.1 設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu).84.2 公用設(shè)施.94.3 水.94.4 限制.94.5 照明.94.6 排污和垃圾.94.7 清潔和保養(yǎng).95 工藝設(shè)備.105.1 設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu).105.2 設(shè)備保養(yǎng)和清潔.105.3 校驗(yàn).105.4 計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng).106 文件和記錄.116.1 文件系統(tǒng)和規(guī)格.116.2 設(shè)備的清潔和使用記錄.116.3 原料、中間體、原料藥的標(biāo)簽和包裝材料的記錄.116.4 生產(chǎn)工藝規(guī)程(主生產(chǎn)和控制記錄).126.5 批生產(chǎn)記錄（批生產(chǎn)和控制記錄）.126.6 實(shí)驗(yàn)室控制記錄.126.7 批生產(chǎn)記錄審

3、核.137 物料管理.137.1 控制通則.137.2 接收和待驗(yàn).137.3 進(jìn)廠物料的取樣和測(cè)試.137.4 儲(chǔ)存.147.5 重新評(píng)估.148 生產(chǎn)和中間控制.148.3 工序間的取樣和控制.158.4 中間體或原料藥的混合.158.5 污染的控制.159 原料藥和中間體的包裝和貼簽.159.1 總則.159.2 包裝材料.15- 2 -原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南9.3 標(biāo)簽的發(fā)放和控制.169.4 包裝和貼簽操作.1610 儲(chǔ)存和分發(fā).1610.1 入庫(kù)程序.1610.2 分發(fā)程序.1611 實(shí)驗(yàn)室控制.1611.1 控制通則.1611.2 中間體和原料藥的測(cè)試.1711.3

4、分析程序的驗(yàn)證參見(jiàn)12章.1711.4 分析報(bào)告單.1711.5 應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)成文的、繼續(xù)測(cè)試.1811.6 有效期和復(fù)驗(yàn)日期.1811.7 留樣.1812 驗(yàn)證.1812.1 驗(yàn)證方針.1812.2 驗(yàn)證文件.1812.3 確認(rèn).1912.4 工藝驗(yàn)證的方法.1912.5 工藝驗(yàn)證的程序.1912.6 已驗(yàn)證系統(tǒng)的定期審核：.1912.8 分析方法的驗(yàn)證.2013 變更的控制.2014 物料的拒收和再用.2014.1 拒收.2014.2 返工.2114.3 重新加工.2114.4 物料和溶劑的回收.2114.5 退貨.2115 投訴和召回.2116 協(xié)議制造商(包括實(shí)驗(yàn)室).2217 代理商

5、、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝者和重新貼簽者.2217.1 適用性.2217.2 已分發(fā)原料藥的可追溯性.2217.3 質(zhì)量管理.2217.4 原料藥和中間體的重新包裝、重新貼簽和待檢.2217.5 穩(wěn)定性.2217.6 信息的傳達(dá).2217.7 投訴和召回的處理.2317.8 退貨的處理.23用細(xì)胞繁殖/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊指南.2318.1 總則.2318.2 細(xì)胞庫(kù)的維護(hù)和記錄的保存.2418.3 細(xì)胞繁殖/發(fā)酵.2418.4 收取、分離和精制.2418.5 病毒的去除/滅活步驟.2419 用于臨床研究的原料藥.2519.1 總則.2519.2 質(zhì)量.2519.3 設(shè)備和設(shè)施.25

6、19.4 原料的控制.25- 3 -原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南19.5 生產(chǎn).2519.6 驗(yàn)證.2519.7 變更.2519.8 實(shí)驗(yàn)室控制.2519.9 文件.2620. 術(shù)語(yǔ)表.26- 4 -原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南引言1.1 目的本文件(指南)旨在為在合適的質(zhì)量管理體系下制造活性藥用成分(原料藥以下稱原料藥)提供有關(guān)優(yōu)良藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）提供指南。它也著眼于幫助確保原料藥符合其旨在達(dá)到或表明擁有的質(zhì)量與純度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生產(chǎn)、包裝、重新包裝、貼簽、重新貼簽、質(zhì)量控制、放行、原料藥的儲(chǔ)存和分發(fā)及其相關(guān)控制的所有操作。在本指南中，“應(yīng)當(dāng)

7、”一詞表示希望采用的建議，除非證明其不適用或者可用一種已證明有同等或更高質(zhì)量保證水平的供選物來(lái)替代。本指南中的“現(xiàn)行優(yōu)良生產(chǎn)管理規(guī)范(cGMP)”和“優(yōu)良生產(chǎn)管理規(guī)范(GMP)”是等同的。本指南在總體上未涉及生產(chǎn)人員的安全問(wèn)題，亦不包括環(huán)保方面的內(nèi)容。這方面的管理是生產(chǎn)者固有的責(zé)任，也是國(guó)家法律規(guī)定的。本指南沒(méi)打算規(guī)定注冊(cè)/歸擋的要求、或修改藥典的要求。本指南不影響負(fù)責(zé)藥政審理部門在原料藥上市/制造授權(quán)或藥品申請(qǐng)方面建立特定注冊(cè)/歸擋要求的能力。注冊(cè)/歸擋的所有承諾必須做到。1.2 法規(guī)的適用性在世界范圍內(nèi)對(duì)原料藥的法定定義是各不相同的。當(dāng)某種物料在其制造或用于藥品的地區(qū)或國(guó)家被稱為原料藥，就

8、應(yīng)該按照本指南進(jìn)行生產(chǎn)。1.3 范圍本文件適用于人用藥品（醫(yī)療用品）所含原料藥的制造。它適用于無(wú)菌原料藥在滅菌前的步驟。本指南不包括無(wú)菌原料藥的消毒和滅菌工藝，但是，應(yīng)當(dāng)符合地方當(dāng)局所規(guī)定的藥品(醫(yī)療用品)生產(chǎn)的GMP指南。本文件適用于通過(guò)化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵，通過(guò)從自然資源回收，或通過(guò)這些工藝的結(jié)合而得到的原料藥。通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的特殊指南則在第18章論述。本指南不包括所有疫苗、完整細(xì)胞、全血和血漿、全血和血漿的衍生物(血漿成分)和基因治療的原料藥。但是卻包括以血或血漿為原材料生產(chǎn)的原料藥。值得注意的是細(xì)胞酶解物(哺乳動(dòng)物、植物、昆蟲或微生物的細(xì)胞、組織或動(dòng)物來(lái)源物，

9、包括轉(zhuǎn)基因動(dòng)物)和前期生產(chǎn)可能應(yīng)遵循GMP規(guī)范，但不包括在本指南之內(nèi)。另外，本指南不適用于醫(yī)用氣體、散裝藥品(醫(yī)療用品)，和放射性藥物的特殊的制造/控制。第19章的指南只適用于用在藥品(醫(yī)療產(chǎn)品)生產(chǎn)中的原料藥制造，特別是臨床實(shí)驗(yàn)用藥(研究用醫(yī)療產(chǎn)品)的原料藥制造?！霸纤幍钠鹗嘉锪稀笔侵敢环N原料、中間體或原料藥，用來(lái)生產(chǎn)一種原料藥，或者以主要結(jié)構(gòu)單元的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料可能是在市場(chǎng)上有售、能夠通過(guò)合同或商業(yè)協(xié)議從一個(gè)或多個(gè)供應(yīng)商處購(gòu)得，或由生產(chǎn)廠家自制。原料藥的起始物料一般來(lái)說(shuō)有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。生產(chǎn)廠商要定義并用書面文件說(shuō)明原料藥的生產(chǎn)從何處開始的理論依據(jù)。對(duì)于

10、合成工藝而言，就是“原料藥的起始物料”進(jìn)入工藝的那一點(diǎn)。對(duì)其他工藝(如：發(fā)酵，提取，純化等)可能需要具體問(wèn)題具體對(duì)待。表1給出了原料藥的起始物料從哪一點(diǎn)引入工藝過(guò)程的指導(dǎo)原則。從這步開始，本指南中的有關(guān)GMP規(guī)范應(yīng)當(dāng)應(yīng)用在這些中間體和/或原料藥的制造中。這包括對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證。但是，值得注意的是廠商選擇某一步驟進(jìn)行驗(yàn)證，并不一定將該步驟定為關(guān)鍵步驟。本文件的指南通常適用于表1中的灰色步驟。這并不意味必需完成所有步驟。原料藥生產(chǎn)中的GMP要求應(yīng)當(dāng)隨著工藝的進(jìn)行，從原料藥的前幾步到最后幾步，精制和包裝，越來(lái)越嚴(yán)格。原料藥的物料加工，如制粒、包衣或顆粒度的物理處理(例如制粉、微

11、粉化)至少應(yīng)當(dāng)按本指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。本GMP指南不適用于引入定義了的“原料藥的起始物料”以前的步驟。- 5 -原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南2 質(zhì)量管理2.1 原則2.10 參與原料藥制造的每一個(gè)人都應(yīng)當(dāng)對(duì)質(zhì)量負(fù)責(zé)。2.11 每家制造商都應(yīng)當(dāng)建立、證明其有，并執(zhí)行一套有管理人員和有關(guān)員工積極參與的有效的質(zhì)量管理體系。2.12 質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)包括組織結(jié)構(gòu)、程序、工藝和資源，以及確保原料藥會(huì)符合其預(yù)期的質(zhì)量與純度要求所必需的活動(dòng)。所有涉及質(zhì)量管理的活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定，并有文件證明。2.13 應(yīng)當(dāng)設(shè)立一個(gè)獨(dú)立于生產(chǎn)部門的質(zhì)量部門，同時(shí)履行質(zhì)量保證(QA)和質(zhì)量控制(QC)的職責(zé)。依照組織結(jié)構(gòu)的大

12、小，可以是分開的QA 和QC 部門，或者只是一個(gè)人或組。2.14 應(yīng)當(dāng)指定授權(quán)發(fā)放中間體和原料藥的人員。2.15 所有有關(guān)質(zhì)量的活動(dòng)應(yīng)當(dāng)在其執(zhí)行時(shí)就記錄。2.16 任何偏離確定程序的情況都應(yīng)當(dāng)有文字記錄并加以解釋。對(duì)于關(guān)鍵性偏差應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，并記錄調(diào)查經(jīng)過(guò)及其結(jié)果。2.17 在質(zhì)量部門對(duì)物料完成滿意的評(píng)價(jià)之前，任何物料都不應(yīng)當(dāng)發(fā)放或使用，除非有合適的系統(tǒng)允許此類使用(如10.20條款所述的待檢情況下的使用，或是原料或中間體在等待評(píng)價(jià)結(jié)束時(shí)的使用)。2.18 應(yīng)當(dāng)有程序能確保公司的責(zé)任管理人員能及時(shí)得到有關(guān)藥政檢查、嚴(yán)重的GMP缺陷、產(chǎn)品缺陷及其相關(guān)活動(dòng)(如質(zhì)量投訴，召回，藥政活動(dòng)等)的通知。2

13、.2 質(zhì)量部門的職責(zé)2.20 質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的事務(wù)。2.21 所有與質(zhì)量有關(guān)的文件應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)。2.22 獨(dú)立的質(zhì)量部門的主要職責(zé)不應(yīng)當(dāng)委派給他人。這些責(zé)任應(yīng)當(dāng)以文字形式加以說(shuō)明，而且應(yīng)當(dāng)包括，但不限于：1. 所有原料藥的放行和否決。用于制造商控制范圍以外的中間體的放行和否決；2. 建立一個(gè)放行或拒收原材料、中間體、包裝材料和標(biāo)簽的系統(tǒng)；3. 在供分發(fā)的原料藥放行前，審核已完成的關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實(shí)驗(yàn)室控制記錄；4. 確保已經(jīng)對(duì)重大的偏差進(jìn)行了調(diào)查，并已解決；5. 批準(zhǔn)所有的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和主生產(chǎn)規(guī)程；6. 批準(zhǔn)所有可能影響原料藥或中間體質(zhì)量的程序；7. 確保進(jìn)行內(nèi)部審

14、計(jì)(自查)；8. 批準(zhǔn)中間體和原料藥的委托生產(chǎn)商；9. 批準(zhǔn)可能影響到中間體或原料藥質(zhì)量的變更；10. 審核并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告；11. 確保調(diào)查并解決質(zhì)量問(wèn)題的投訴；12. 確保用有效的體系來(lái)維修和校驗(yàn)關(guān)鍵設(shè)備；- 6 -原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南表1： 本指南在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用14. 確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或原料藥的復(fù)驗(yàn)期或有效期和儲(chǔ)存條件； 15. 開展產(chǎn)品質(zhì)量審核(詳見(jiàn)2.5節(jié))； 2.3 生產(chǎn)作業(yè)的職責(zé)生產(chǎn)作業(yè)的責(zé)任應(yīng)當(dāng)以文字形式加以說(shuō)明，并應(yīng)當(dāng)包括，但不限于以下內(nèi)容： 1. 按書面程序起草、審核、批準(zhǔn)和分發(fā)中間體或原料藥的生產(chǎn)規(guī)程; 2. 按照已批準(zhǔn)的生產(chǎn)規(guī)程生產(chǎn)原料

15、藥，或者中間體; 3. 審核所有的批生產(chǎn)記錄確保其填寫完整，有簽名;4. 確保所有的生產(chǎn)偏差都已報(bào)告、評(píng)價(jià)，對(duì)關(guān)鍵的偏差已做了調(diào)查，并記錄結(jié)論； 5. 確保生產(chǎn)設(shè)施的清潔，必要時(shí)要消毒； 6. 確保進(jìn)行必要的校驗(yàn)，并有記錄；7. 確保對(duì)廠房和設(shè)備進(jìn)行保養(yǎng)，并有記錄； 8. 確保驗(yàn)證計(jì)劃、方案和報(bào)告的審核和批準(zhǔn)； 9. 對(duì)產(chǎn)品、工藝或設(shè)備擬作的變更進(jìn)行評(píng)估；10. 確保新的或是有變動(dòng)的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備經(jīng)過(guò)了確認(rèn)。- 7 -原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范（GMP）指南2.4 內(nèi)部審計(jì)（自檢）2.40 為證實(shí)符合原料藥GMP原則，應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的計(jì)劃進(jìn)行定期的內(nèi)部審計(jì)。2.41 審計(jì)結(jié)果及整改措施應(yīng)當(dāng)形成文件，并引起公司責(zé)任管理人員的重視。獲準(zhǔn)的整改措應(yīng)當(dāng)及時(shí)、有效地完成。2.5 產(chǎn)品質(zhì)量審核2.50 原料藥的定期質(zhì)量審核應(yīng)當(dāng)以證實(shí)工藝的一致性為目的來(lái)進(jìn)行。此種審核通常應(yīng)當(dāng)每年進(jìn)行一次，并記錄，內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：- 關(guān)鍵工藝控制和原料藥關(guān)鍵測(cè)試結(jié)果的審核；- 所有不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品批號(hào)的審核；- 所有關(guān)鍵的偏差或違規(guī)行為及有關(guān)調(diào)查的