《惡性血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療中國專家共識（2021年版）》要點匯總

1、惡性血液病患者藥物性肝損傷的預防和規(guī)范化治療中國專家共識（2021年版）要點    藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥等所誘發(fā)的肝損傷，為全球肝病死亡原因的第5位。DILI一旦發(fā)生，通常會影響原發(fā)病的治療，嚴重者可導致急性肝衰竭（ALF），危及生命。在血液系統(tǒng)疾病尤其是惡性血液腫瘤的治療中，DILI是最為常見的藥源性疾病，而且隨著抗血液腫瘤藥物的研發(fā)進展，DILI的臨床管理面臨新的挑戰(zhàn)。一、DILI概述（一）DILI的流行病學DILI在普通人群中的真實發(fā)生率很難確認。目前尚無專門的流行病學研究闡明血液病患者治療中的DILI整

2、體發(fā)生率。（二）臨床分型1. 基于發(fā)病機制的臨床分型：  傳統(tǒng)上，DILI可分為固有型和特異質型。近年來，隨著新藥研發(fā)的進展，臨床上出現(xiàn)了一些無法用傳統(tǒng)DILI分型解釋的新型肝損傷類型，因此，國際上提出了“間接型”的新分型。2. 基于肝損傷生化異常模式的臨床分型和R值：  R值可大致反映肝損傷時的生化異常模式。3. 基于病程的臨床分型：  基于病程，DILI可分為急性和慢性。（三）臨床表型DILI的臨床表型涵蓋了目前已知的幾乎所有的肝損傷類型，輕者僅表現(xiàn)為輕中度肝酶升高，重者可進展為ALF。對多數(shù)患者而言，用藥后出現(xiàn)肝酶顯著升高，類似“急性肝炎”發(fā)作，是DILI最

3、為常見的臨床表型。二、血液病治療藥物與DILI（一）血液病治療藥物發(fā)生DILI的風險因素血液病治療藥物發(fā)生DILI的風險因素與其他藥物類似，包括藥物相關因素、宿主相關因素和環(huán)境相關因素，具體參見藥物性肝損傷診治指南。（二）導致DILI的常見血液病治療藥物血液系統(tǒng)疾病的治療涉及傳統(tǒng)化療藥物、小分子及大分子抗腫瘤靶向藥物、ICI、抗感染藥物、非甾體類抗炎藥（NSAID）等，這些藥物都是目前報道導致DILI發(fā)生頻率較高的藥物。1. 作用于DNA分子結構的藥物（1）烷化劑：（2）鉑類：（3）蒽環(huán)類藥物及蒽醌環(huán)類藥物：2. 影響核酸合成的藥物（1）甲氨蝶呤：（2）阿糖胞苷：（3）吉西他濱：（4）地西他濱

4、：（5）巰嘌呤/硫唑嘌呤：3. 干擾有絲分裂的藥物（1）長春堿類：（2）干擾微管蛋白合成的藥物：4. 分子靶向藥物與免疫檢測點抑制劑（1）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（2）單克隆抗體：（3）蛋白酶體抑制劑（PI）（4）ICI：5. 其他抗腫瘤藥物（1）亞砷酸：（2）拓撲異構酶抑制藥物：（3）左旋門冬酰胺酶及PEG-培門冬酶：（4）達卡巴嗪：（5）來那度胺：6. 激素和免疫抑制劑（1）激素：（2）巰嘌呤/硫唑嘌呤：（3）mTOR抑制劑：（4）抗胸腺/淋巴細胞球蛋白：（5）雄激素類藥物：（6）生物制劑：7. 抗生素（1）碳青霉烯類：（2）喹諾酮類：（3）四環(huán)素類：（4）氨基糖苷類：（5）抗真菌藥物：

5、8. 非甾體類抗炎藥：三、DILI診斷的實驗室檢查（一）標準的肝臟生化檢查及診斷閾值國際上普遍的共識認為，除了慢性和一些特殊表型的 DILI，診斷急性DILI時肝臟生化閾值需達到下述標準之一：ALT5×ULN；ALP2×ULN（尤其是伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起的ALP水平升高）；ALT3×ULN同時TBIL2×ULN。（二）其他實驗室檢查四、DILI的診斷和評估（一）疑似DILI的發(fā)現(xiàn)在常規(guī)監(jiān)測中，用藥前或基線時肝臟生化學指標正常的個體患者，用藥后ALT和/或AST超過3×ULN（肝細胞型損傷）或ALP1.5×ULN；用藥前或基

6、線時肝臟生化學指標已異常的個體患者，用藥后超過基線值一倍，均應懷疑DILI的可能性，可被視為個體患者的 DILI 信號。（二）建立診斷必要的數(shù)據(jù)采集詳細、完整的數(shù)據(jù)采集，對疑似DILI患者肝損傷的確認及因果關系判斷，并最終建立DILI的臨床診斷至關重要。（三）診斷和鑒別診斷因果關系評估是界定肝損傷是否由藥物引起，建立DILI診斷的關鍵。建立DILI的最終診斷很大程度上依賴于： 藥物暴露或停藥與肝臟生化學的改變有明確的時效關系；排除肝損傷的其他病因；肝損傷的臨床和或病理表現(xiàn)（型）與可疑藥物報道的肝毒性一致；與可疑藥物的DILI發(fā)生率相關。實踐中，對于診斷和鑒別診斷疑難的患者，尤其是特殊表型的DI

7、LI患者，應及時轉診至消化科或肝病科協(xié)助診斷。（四）嚴重程度評估對疑似患者一旦建立DILI診斷，應對其肝損傷的嚴重程度進行評估，評估標準可參考藥物性肝損傷診治指南。五、監(jiān)測和預防（一）監(jiān)測標準的肝臟生化檢查是評估、監(jiān)測肝損傷的主要方法。因此，臨床實踐中，藥物治療前應對所有患者進行標準的肝臟生化檢查，以評估基線是否存在肝損傷。  在血液病治療中，如果是需要使用目前已知的可導致病毒性肝炎再激活的風險藥物，除了標準的肝臟生化檢查，必須對所有患者在治療前進行病毒性肝炎標志物的檢查。（二）預防實踐中，盡可能預防DILI的發(fā)生，尤其是嚴重DILI的發(fā)生是非常重要的。下列措施有助于最大程

8、度預防DILI的發(fā)生：盡可能避免有肝毒性的藥物聯(lián)合應用；詳細詢問病史，對有肝臟基礎疾病或其他潛在高風險人群慎重選用有潛在肝毒性藥物，并注意藥物劑量；科學宣教，提高患者對定期DILI監(jiān)測的依從性，并避免患者不恰當或自行服用其他有潛在肝毒性、有潛在藥物相互作用可能增加毒性的任何藥物、草藥和健品。原則上不鼓勵對所有血液病患者預防性使用肝損傷治療藥物。然而，對于高風險人群、超大劑量使用抗腫瘤藥等特殊臨床場景中可考慮預防性使用肝損傷治療藥物。六、治療DILI 的基本治療原則：  及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；

9、根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)谋８沃委?；急?亞急性性肝衰竭（ALF/SALF）等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。（一）停藥美國FDA制定的藥物臨床試驗中的停藥原則：  血清ALT或AST8ULN；ALT或AST5ULN，持續(xù)2周；ALT 或 AST3ULN，且 TBIL2ULN 或 INR1.5；ALT或AST3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和（或）嗜酸粒細胞增多（5）。上述原則適用對象為藥物臨床試驗受試者，臨床實踐中僅供參考。（二）藥物治療1. 藥物引起的 ALF/SALF： 建議立即轉診。肝移植是ALF/SALF的主要治療手段。2

10、. 藥物導致的病毒性肝炎再激活：  強效、高耐藥屏障及安全性良好的核苷（酸）類一線抗病毒藥物，如恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）和替諾福韋艾拉酚胺（TAF）是主要的治療手段。3. 免疫檢查點抑制劑導致的肝損傷：  激素和免疫抑制劑是主要的治療手段，可參照ESMO、NCCN以及CSCO等指南進行相應管理。4. 藥物引起的其他特殊表型DILI： 建議轉診至消化科或肝病科協(xié)助治療。5. 肝細胞損傷型DILI：  目前臨床應用的多數(shù)肝損傷治療藥物均以降低 ALT/AST為主，但在DILI領域的整體證據(jù)不充分，僅少數(shù)藥物開展了RCT研究。異甘草酸鎂用于治療急性DILI的適應證已獲得CFDA批準，臨床上可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型 DILI。雙環(huán)醇治療急性