消化道藥物控釋驅(qū)動機構(gòu)的動力學(xué)特性研究

1、消化道藥物控釋驅(qū)動機構(gòu)的動力學(xué)特性研究*莊銀蘋1，侯文生1，鄭小林1,2，崔建國1，皮喜田1（1重慶大學(xué)生物工程學(xué)院重慶400044；2新型微納器件與系統(tǒng)技術(shù)國家重點學(xué)科實驗室重慶400044）摘要：藥物控釋微系統(tǒng)是研究消化道藥物吸收特性的一種新技術(shù)，其中的驅(qū)動機構(gòu)是實現(xiàn)藥物釋放的關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)。對電熱式驅(qū)動機構(gòu)進行了數(shù)學(xué)模型分析和實驗測試研究。根據(jù)牛頓定律及液壓傳遞原理，建立數(shù)學(xué)分析模型，并利用MALTAB仿真驅(qū)動機構(gòu)活塞的速度-時間曲線及位移-時間曲線。同時，利用高速攝像系統(tǒng)設(shè)計了針對電熱式驅(qū)動機構(gòu)的測試實驗，記錄和分析了驅(qū)動機構(gòu)藥物釋放的動態(tài)過程，得到了驅(qū)動機構(gòu)活塞的運動學(xué)特征參數(shù)。實驗結(jié)

2、果表明驅(qū)動機構(gòu)活塞的運動由慢-快-慢3個階段組成，藥物釋放主要在第2個階段完成。該研究結(jié)果有助于優(yōu)化藥物控釋微系統(tǒng)驅(qū)動機構(gòu)的設(shè)計。關(guān)鍵詞：藥物控釋；驅(qū)動機構(gòu)；MEMS；消化道中圖分類號：R318文獻標識碼：A國家標準學(xué)科分類代碼：310.6110Dynamics characteristic study of the driving unit fordrug controlled release in alimentary canalZhuang Yinping1, Hou Wensheng1, Zheng Xiaolin1,2, Cui Jianguo1, Pi Xitian1(1 Depa

3、rtment of Biomedical Engineering, Chongqing University, Chongqing 400044, China；2 National Key Laboratory Fundamental Science of Micro/Nano-device and System Technology, Chongqing 400044, China)Abstract：Micro-controlled drug release system is a new technology for studying the drug absorption charact

4、eristics in alimentary canal, in which driving unit is the key technical element for drug release. In this paper, mathematical model analysis and experimental test study are carried out for the study of the electrothermic driving unit of the micro-controlled drug release system. According to Newtons

5、 law and the principle of hydraulic transmission, a mathematical analysis model is set up and simulated by MATLAB software to obtain the speed-time and displacement-time curves of the driving unit piston motion. Besides, test experiment is designed aiming at the electrothermic driving unit taking ad

6、vantage of a high-speed camera system, and the kinematical characteristic parameters of the driving unit are obtained by recording and analyzing the drug release dynamic process of the driving unit. Experiment result shows that the piston motion process of the driving unit is divided into slow-fast-

7、slow three phases and drug delivery is mainly completed in the second phase. The study results of the paper are helpful in optimizing the design of the driving unit of the micro-controlled drug release system.Key words：drug controlled release; driving unit; MEMS; alimentary canal1引言收稿日期：2009-02Recei

8、ved Date：2009-02*基金項目：國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃(2006AA04Z343)、國家自然科學(xué)基金(30870661，30770569，30500120)、重慶市自然科學(xué)基金項目(CTST2007BB5165)、重慶市“十一五”科技重大專項“新型醫(yī)療器械”(CSTC2008AA5010)資助項目隨著新材料技術(shù)、傳感器技術(shù)、通信技術(shù)、特別是集成電路（IC）技術(shù)和微機電系統(tǒng)（MEMS）技術(shù)的發(fā)展，用于消化道疾病無創(chuàng)診療的微型藥物控釋系統(tǒng)成為醫(yī)藥工業(yè)重要的研究方向1-4。一個典型的藥物控釋系統(tǒng)包括遙控接收模塊/傳感器單元、控制電路、藥物存儲腔體、能源和藥物釋放驅(qū)動裝置等5。其中，微型驅(qū)

9、動機構(gòu)是藥物控釋系統(tǒng)中一個重要的組成部分，是藥物釋放成功的關(guān)鍵。目前已研制成功的微型驅(qū)動機構(gòu)設(shè)計多種多樣，驅(qū)動原理也不盡相同。如利用液壓原理的微型泵6，利用電化學(xué)方式的氣體電池7-8，以及利用電熱方式的驅(qū)動機構(gòu)設(shè)計9等。電熱式驅(qū)動機構(gòu)已經(jīng)用于消化道定點藥物控釋系統(tǒng)中，當藥物控釋系統(tǒng)到達指定病變位置時，啟動驅(qū)動機構(gòu)，執(zhí)行藥物釋放任務(wù)10。但是，關(guān)于驅(qū)動機構(gòu)工作的可行性、藥液驅(qū)動壓強、射流速度等技術(shù)參數(shù)11都缺乏定量的研究，而這些參數(shù)對提高驅(qū)動機構(gòu)工作可靠性上是一個技術(shù)障礙。因此,本文對藥物控釋微系統(tǒng)的電熱式驅(qū)動機構(gòu)進行了理論建模，根據(jù)牛頓定律及液壓傳遞原理，對模型進行分析，建立了藥物釋放的速度-

10、時間曲線及位移-時間曲線。同時，設(shè)計針對藥物控釋微系統(tǒng)電熱式微驅(qū)動機構(gòu)的測試實驗，利用高速攝像系統(tǒng)記錄和分析了驅(qū)動機構(gòu)藥物釋放的動態(tài)過程，得到了驅(qū)動機構(gòu)活塞的運動學(xué)特征參數(shù)。2驅(qū)動機構(gòu)的設(shè)計 藥物的釋放由動力產(chǎn)生裝置驅(qū)動機構(gòu)和藥物儲存裝置藥倉共同完成。驅(qū)動機構(gòu)由信號處理單元、彈簧、高強度低熔點聚合物線、底板及其他輔助固定裝置等組成。聚合物線穿過信號處理單元中的電熱單元和底板，將彈簧固定于壓縮狀態(tài)12。藥倉是由藥物控釋系統(tǒng)的外殼，活塞及封蓋圍成的空腔，如圖1所示。外殼由聚碳酸酯材料鑄模加工而成。兩端的外邊緣設(shè)計成圓弧型，防止劃傷消化道內(nèi)壁。外殼的內(nèi)邊緣的設(shè)計成弧形結(jié)構(gòu)，在藥物釋放過程中對活塞運動

11、起緩沖作用。驅(qū)動機構(gòu)推動藥物釋放的工作過程如圖2所示。將其安裝在與藥倉活塞緊密接觸的藥物控釋系統(tǒng)外殼內(nèi)，當其信號處理單元接收到藥物釋放信號時，電熱單元將電能轉(zhuǎn)化為熱能，在很短的時間內(nèi)，將聚合物線熔斷，從而釋放預(yù)先壓縮的彈簧。在初始狀態(tài)時，驅(qū)動機構(gòu)靜止，彈簧處于壓縮狀態(tài)，如圖2（a）所示，當驅(qū)動機構(gòu)開始工作時，彈簧迅速恢復(fù)形變并推動活塞向前運動，將藥物推出藥倉，如圖2（b）所示。圖1藥物控釋系統(tǒng)藥倉設(shè)計Fig.1 The drug storage design of the drugcontrolled delivery system （a）彈簧處于壓縮狀態(tài) （b）彈簧處于恢復(fù)形變狀態(tài)(a)Th

12、e spring is compressed in initial state (b) The spring is outspread in final state圖2驅(qū)動機構(gòu)工作過程Fig.2 Woking states of the driving unit3模型分析為了研究所設(shè)計的驅(qū)動機構(gòu)的物理特性，對驅(qū)動機構(gòu)推動藥物釋放的過程進行模型分析。理論模型簡化為如圖3所示。其中、為藥液截面，r1, r2為藥液截面半徑，S1, S2為藥液截面面積。圖3驅(qū)動機構(gòu)推動藥物釋放的簡化模型Fig.3 The simplified module of the driving unit坐標系的建立：驅(qū)動機構(gòu)

13、靜止時，以活塞所在位置為縱坐標，彈簧恢復(fù)形變方向為橫坐標，建立坐標系，如圖3所示。初始狀態(tài)，彈簧的壓縮量為L，在活塞運動過程中，任取t時刻，在截面，液面受到向右的推力： (1)根據(jù)液體壓強的傳遞性，及牛頓第3定律，截面及活塞受到藥液出口截面的阻力作用，阻力的大小為: (2)討論：當S2=0時，藥倉處于密閉狀態(tài)，藥倉內(nèi)壓強處處相等，因此，F(xiàn) 2=F1。當S2=S1時，藥液出口被完全敞開，理想狀態(tài)下，活塞運動不受液體的阻力作用，此時，F(xiàn)2=0。當S2¹S1時，S2越大，F(xiàn)2越小，即藥液出口截面越大，活塞所受到的阻力越小。由上分析可知，活塞運動所受阻力大小與藥液出口截面有關(guān)。截面越大，藥液

14、對活塞的阻力越小，但在藥物未釋放時，出口截面積越大，密封效果就越差，根據(jù)多次實驗測試經(jīng)驗，選取r2=r1/2，因此，藥液釋放過程中，活塞所受液體阻力： (3)由于活塞與藥液截面緊密接觸，因此，分析活塞的運動情況可以了解液體的運動情況。以活塞為研究對象，進行受力分析，受力情況如圖4所示。其中，彈簧的推動力F1，藥倉對活塞的摩擦力f，藥液對活塞的阻力F2，根據(jù)牛頓第二定律： (4)式中：m為活塞的質(zhì)量，a為活塞的加速度。整理得： (5)圖4活塞受力分析圖Fig.4 Force analysis of the piston設(shè)v為活塞的運動速度， (6)由式(5)、式(6)得： (7)解方程得： (8

15、)式中：c1、c2為未知常數(shù)，且不同時為0。已知條件，vt=0=0, xt=0=0代入式(8)得活塞運動速度公式： (9)將速度公式代入式(5)得到活塞運動的位移公式： (10)已知條件：K=180 N/m，L=0.011 m，m=0.182 g，f=0.18 N，0£x£0.009 m；藥物釋放的時間：T=3.741 7 ms；活塞運動的最大速度vmax=348 cm/s。利用MATLAB仿真出速度時間曲線和位移時間曲線如圖5、圖6所示。圖5模型分析中，彈簧推動活塞運動速度時間曲線Fig.5 Time-velocity curve of the piston in mod

16、el analysis圖6模型分析中，彈簧推動活塞運動的位移時間曲線Fig.6 Time-displacement curve of the piston in model analysis由理論分析可見，驅(qū)動機構(gòu)可以完成藥物釋放任務(wù)，且藥物釋放時間較短，速度較快。4驅(qū)動機構(gòu)實驗測試4.1驅(qū)動機構(gòu)基本物理參數(shù)裝配好的驅(qū)動機構(gòu)實驗樣機如圖7所示。驅(qū)動機構(gòu)及藥倉的尺寸參數(shù)見表1。驅(qū)動機構(gòu)的最大壓縮量為11 mm,彈簧勁度系數(shù)為180 N/m,最大可以產(chǎn)生1.940 4 N的彈力，能夠?qū)⑺幬锍晒ν瞥鏊巶}。所研究的驅(qū)動機構(gòu)尺寸較小，質(zhì)量較輕，適合微型藥物釋放系統(tǒng)。圖7驅(qū)動機構(gòu)樣機Fig.7 The e

17、xperimental prototype of the driving unit表1驅(qū)動機構(gòu)尺寸參數(shù)Table 1 The dimension parameters of the driving unit驅(qū)動單元直徑/mm高度/mm彈簧自然長度/mm彈簧最大形變量/mm彈簧的勁度系數(shù)/N·m1驅(qū)動機構(gòu)質(zhì)量量/g藥倉長度/mm9.36.513111800.494.2驅(qū)動機構(gòu)動力學(xué)參數(shù)測試為了檢驗驅(qū)動機構(gòu)理論模型分析結(jié)果并獲取實際的藥物釋放速度、時間等參數(shù)，對驅(qū)動機構(gòu)進行藥物釋放實驗研究。由理論分析可知，藥物釋放的時間較短，速度較快，采用常規(guī)的實驗方法很難觀察到藥物的釋放過程。因此，本

18、實驗采用高速攝像機（RDT16）拍攝驅(qū)動機構(gòu)的藥物釋放過程。具體的實施過程如下：1)組裝驅(qū)動機構(gòu)，并將其裝入藥物釋放系統(tǒng)中，向藥倉中注入0.5 mL藥品（墨水代替）；2)安裝高速攝像系統(tǒng)，啟動攝像軟件并設(shè)置相關(guān)參數(shù)，時間分辨率設(shè)置為：1/500 s，空間分辨率設(shè)置為： 1 280´1 024;3)固定藥物控釋系統(tǒng)，高速攝像系統(tǒng)對焦，并開始拍攝圖像，通過遙控方法，啟動驅(qū)動機構(gòu)工作，直到藥物被完全釋放；4)停止高速攝像系統(tǒng)拍攝，并進行數(shù)據(jù)分析。在藥物釋放過程中，通過觀察藥倉中活塞的位置，來判斷藥液釋放情況。藥物的釋放過程如圖8所示。012 ms之間，封蓋被打開，并開始釋放藥物；在此后的4

19、 ms內(nèi)，活塞迅速向前運動，大量藥物被推出藥倉；在藥物釋放進行到26 ms時，藥物基本上已經(jīng)被完全推出藥倉。 藥物的釋放時間和噴射距離如表2所示。藥物的釋放時間為35.6(1±26.4%) ms, 噴射的距離為15.22(1±27.465) cm。 (a) t=0 s (b) t =0.012 s (c) t =0.016 s (d) t =0.026 s圖8驅(qū)動機構(gòu)推動藥物釋放過程Fig. 8 The process of drug release表2驅(qū)動機構(gòu)推動藥物釋放時間和噴射距離統(tǒng)計Table 2 Statistical analysis of time and d

20、istance when the driving unit is driving drug release實驗編號釋放時間/ms4636382830噴射距離/cm12.51419.419.111.1對拍攝的圖像進行數(shù)據(jù)分析，以活塞與液面接觸的一點作為活塞運動的標志點，利用MADAS軟件手動跟蹤標志點的運動位置，記錄其運動的位移和時間，從而計算活塞的運動速度，估計出藥液的釋放速度。得到典型的活塞速度-時間曲線如圖9所示，位移-時間曲線如圖10所示。圖9驅(qū)動機構(gòu)推動藥物釋放時，活塞的速度-時間曲線Fig.9 The piston motion time-velocity curve whenthe

21、 drug is being released圖10驅(qū)動機構(gòu)推動藥物釋放時，活塞的位移-時間曲線Fig.10 The piston motion time-displacementcurve when the drug is being released4.3討論利用高速攝像機拍攝藥物釋放的實驗，記錄了藥倉內(nèi)活塞隨時間變化的運動學(xué)變化過程。由于活塞與藥液緊密連接，因此，活塞的運動過程在一定程度上反映出了藥物的釋放過程。分析實驗曲線可以看出藥物釋放過程大致分3個階段：第1個階段（010 ms）:活塞的運動速度較小，位移較小，主要是因為藥倉出口處的封蓋阻止了活塞的運動，在這個階段，彈簧產(chǎn)生的彈力通

22、過液壓的傳遞作用于封蓋，并將其推開。第2階段（1017 ms）:活塞的運動速度較快，位移較大，在這個階段，封蓋已經(jīng)脫離，活塞受到的阻力較小，大部分藥物在這個階段被釋放。第3個階段（1728 ms）：活塞的運動速度迅速降低，位移基本不變，主要是因為在第2個階段，活塞已經(jīng)基本運動到藥倉出口處，由于藥倉邊緣的圓弧形設(shè)計，活塞產(chǎn)生微小形變，向前緩沖，將藥物徹底推出藥倉，最終停止運動。通過以上分析和圖8可知，藥物釋放過程中，活塞的運動基本可以反映出藥物的釋放情況?；钊\動位移最大的時間為第2個階段，大約為7 ms，在此階段藥物釋放流量最大。將實驗測量數(shù)據(jù)與理論研究數(shù)據(jù)和進行對比，可知在活塞的運動速度和運

23、動時間上存在一定的誤差。主要是由于在理論分析上忽略了壓強推動封蓋打開和活塞變形緩沖的過程。理論分析結(jié)果相當于實驗研究中活塞運動的第2個階段。在實驗研究中，活塞的快速運動時間為7 ms, 最大運動速度為147 cm/s, 而在理論研究中，活塞運動時間為3.741 7 ms, 最大運動速度為348 cm/s。將實驗數(shù)據(jù)與理論分析數(shù)據(jù)進行相對誤差分析得出：活塞運動時間的相對誤差值為87.08%, 活塞運動速度的相對誤差值為136.73%。實驗測量數(shù)據(jù)與理論分析數(shù)據(jù)誤差較大，主要由于測量量的數(shù)量級較小，活塞運動過程中，受到阻力的影響較大。從整體曲線趨勢上看，實驗測量數(shù)據(jù)和理論研究結(jié)果基本上可以反映出驅(qū)

24、動機構(gòu)活塞的運動狀況和藥液的釋放情況。 5結(jié)論本文對此驅(qū)動機構(gòu)的動力學(xué)特性進行了理論分析和實驗研究，探討其藥物釋放的時間，速度，噴射距離等特性，對脈沖釋藥，控制藥物的釋放速度具有重要的指導(dǎo)意義。結(jié)果顯示，藥物的釋放時間為35.6(1±26.4%) ms，主要釋放時間為7 ms左右，藥物的最大釋放速度可達147 cm/ms。所設(shè)計的驅(qū)動機構(gòu)藥物釋放的速度較快，時間較短，能夠成功地完成藥物釋放任務(wù)。所測的實驗數(shù)據(jù)對改進驅(qū)動機構(gòu)的工作性能具有量化的指導(dǎo)意義。另外，在實際應(yīng)用中，此驅(qū)動機構(gòu)也存在著一定的不足。比如，驅(qū)動機構(gòu)推動藥物釋放的過程是一次性完成的，不能夠針對某些特殊疾病進行分時藥物釋

25、放。在以后的研究中，將以此為方向，進行改進。 參考文獻1 RICHERT H, SURZHENKO O, WANGEMANN S. Development of a magnetic capsule as a drug release system for future applications in the human GI tractJ. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 2005:497-500.2 NAGAOKA T, UCHIYAMA A. Development of a small wireless position sen

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