第十一章消化系統(tǒng)藥物

1、第十一章消化系統(tǒng)藥物第十一章消化系統(tǒng)藥物 消化性潰瘍消化性潰瘍胃及十二指腸潰瘍?yōu)榕R床常見病、胃及十二指腸潰瘍?yōu)榕R床常見病、多發(fā)病多發(fā)病 病因：攻擊因子增強病因：攻擊因子增強AND/ORAND/OR防御因子減弱防御因子減弱 攻擊因子攻擊因子胃酸和胃蛋白酶胃酸和胃蛋白酶 防御因子防御因子粘膜抵抗力（粘液、粘膜上皮細(xì)胞和良好營養(yǎng)及血液供應(yīng)粘膜抵抗力（粘液、粘膜上皮細(xì)胞和良好營養(yǎng)及血液供應(yīng)） 治療方案：消除攻擊因子和增強防御因子治療方案：消除攻擊因子和增強防御因子第一節(jié)第一節(jié) 抗?jié)兯幬锟節(jié)兯幬顰ntiulcer AgentsAntiulcer Agents肥大細(xì)胞胃泌素乙酰膽堿組胺抗膽堿藥GR拮抗

2、劑PGE1類似物H2受體ATPcAMPPGRGRMRCa2+蛋白激酶H2受體拮抗劑胃壁細(xì)胞粘膜保護劑H+/K+-ATP酶HCl質(zhì)子泵抑制劑制酸劑抗抗?jié)儩兯幩幾饔迷碜饔迷戆l(fā)展歷程發(fā)展歷程: :19481948年年FolkowFolkow等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)H H2 2受體，它不能被苯海拉明所阻斷受體，它不能被苯海拉明所阻斷19641964年年BlackBlack等發(fā)現(xiàn)抑制組胺可選擇性控制胃酸分泌等發(fā)現(xiàn)抑制組胺可選擇性控制胃酸分泌19641964-1967-1967年年，合成和篩選了，合成和篩選了200200多種組胺結(jié)構(gòu)類似物，但未找到拮抗劑多種組胺結(jié)構(gòu)類似物，但未找到拮抗劑。有人懷疑組胺拮抗劑的

3、存在。有人懷疑組胺拮抗劑的存在改變組胺的側(cè)鏈時得到改變組胺的側(cè)鏈時得到N N- -脒基組胺，產(chǎn)生激動和拮抗二種活性，提供了脒基組胺，產(chǎn)生激動和拮抗二種活性，提供了先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物HNNH2NHHNNN-脒基組胺一、一、H2受體拮抗劑受體拮抗劑抗?jié)兯幬锟節(jié)兯幬镉梅菈A性基團硫脲取代強堿性胍基，得到第一個沒有部分激動作用，有微用非堿性基團硫脲取代強堿性胍基，得到第一個沒有部分激動作用，有微弱拮抗作用的硫脲化合物弱拮抗作用的硫脲化合物 SK&F91851SK&F91851延長烷基側(cè)鏈，得到化合物延長烷基側(cè)鏈，得到化合物SK&F91863SK&F91863，為無激

4、動作用的純競爭性拮抗劑，為無激動作用的純競爭性拮抗劑合成了合成了N-N-甲基類似物布立馬胺（甲基類似物布立馬胺（BurimamideBurimamide），），為第一個臨床藥物，但口服為第一個臨床藥物，但口服吸收難吸收難引入引入硫硫醚醚結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)，得甲硫米特（得甲硫米特（Metiamide），），作用比布立馬胺強作用比布立馬胺強10倍，倍，但但有有腎臟損害腎臟損害和和粒細(xì)胞減少副作用粒細(xì)胞減少副作用硫脲基的罪過硫脲基的罪過YHNHNNXNHCH3Z1977年，以氰胍取代硫脲，得西咪替?。?，以氰胍取代硫脲，得西咪替?。–imetidine），），為為治療消化性潰治療消化性潰瘍的第一代瘍的第一代

5、H2受體拮抗劑受體拮抗劑進(jìn)一步進(jìn)一步改變改變咪唑環(huán)、側(cè)鏈及末端基團，形成一批新的咪唑環(huán)、側(cè)鏈及末端基團，形成一批新的療效更好的療效更好的替丁類藥替丁類藥物（物（Tidines)X = H Y = CH2 Z =S 布立馬胺布立馬胺X = CH3 Y = S Z = S 甲硫米特甲硫米特 X = CH3 Y = S Z = NCN 西咪替丁西咪替丁含柔性連接鏈類含柔性連接鏈類不不含柔性連接鏈類含柔性連接鏈類二元芳二元芳(雜雜)環(huán)環(huán)類類按連接方式分按連接方式分為為基本藥效基團單元基本藥效基團單元(1) 芳環(huán)結(jié)構(gòu)；芳環(huán)結(jié)構(gòu)；(2)極性基團極性基團G氫鍵鍵合極性基團連接鏈芳環(huán)1、組胺、組胺H2受體拮抗

6、劑的受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)咪唑類咪唑類呋喃類呋喃類噻唑類噻唑類哌啶甲苯醚類哌啶甲苯醚類 結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)類類型型NNHCH3SNHNHCH3NCNNSSNH2NNH2NSO2NH2NH2NONOOHHONCH3CH3SNHNHCH3NO2含柔性連接鏈類含柔性連接鏈類西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁羅沙替丁羅沙替丁化學(xué)名：化學(xué)名：N-氰基氰基-N-甲基甲基-N-2-（5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-4基）甲基）甲基基硫代硫代乙基乙基胍胍藥理作用：藥理作用：抑制胃酸分泌，抑制胃酸分泌，并并可防止應(yīng)激狀態(tài)下的胃黏膜出可防止應(yīng)激狀態(tài)下的胃黏膜出血。血。選擇性選擇性強強，對，對H1和和M受體

7、幾受體幾無無作用。作用。對細(xì)胞色素對細(xì)胞色素P-450P-450酶酶有抑制作用；對雄性激素受體有拮抗作用有抑制作用；對雄性激素受體有拮抗作用西咪替丁，西咪替丁，CimetidineCimetidineSHNHNNCH3NHCH3NCN咪唑類咪唑類NNHMeNHMeNCNSHN西咪替丁NNHMeNHMeNCONH2SHNNNHMeNHMeNCNSHNNNHHOH2CNHMeNCNSHNH代謝OO+加熱NNHMeNHMeNHSHN藥代動力學(xué)：藥代動力學(xué)：口服吸收迅速，生物利用度約口服吸收迅速，生物利用度約70%，藥物，藥物在在體內(nèi)一體內(nèi)一半代謝為無活性的亞砜，另一半以原形從尿中排出半代謝為無活性的

8、亞砜，另一半以原形從尿中排出臨床應(yīng)用：治療胃及十二指腸球部潰瘍。中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，臨床應(yīng)用：治療胃及十二指腸球部潰瘍。中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，故需維持治療故需維持治療CH3COCH2COOC2H5SO2Cl2CH3COCHCOOC2H5ClHCONH2NNHCH3C2H5OOCNNHCH3HOCH2KBH4 / AlCl3THFNNHCH3CH3NNHCH3HCHONa2S2O8CuSO4HSCH2CH2NH2HCl/ CH3COOHSNHHNNCH32 HClSHNHNNCH3NHCH3NCNSHNHNNCH3SCH3NCNCH3NH2CNCNCH3NHSCH3NCN C(SCH3)2NaOH

9、NCN C(CH3)2CNCNCH3NHSCH3NNHCH3ClCH2, NaOHHSCH2CH2NH2HClCH3NH2NHNNCH3CH3INHNNCH3CH3IHNNCH3HCHO,NH(I)(II)(III)(IV)(V)(VI)(VII)CNCNCH3NHNHCH2CH2SH(IV)(V)合成方法：乙酰乙酸乙酯用硫酰氯氯化后與甲酰胺環(huán)合得（合成方法：乙酰乙酸乙酯用硫酰氯氯化后與甲酰胺環(huán)合得（I），），再用硼氫化鉀還原得關(guān)鍵中間體（再用硼氫化鉀還原得關(guān)鍵中間體（II），），然后與半胱胺縮然后與半胱胺縮合制成硫醚化合物（合制成硫醚化合物（III），），再與氰亞胺荒酸二甲酯（再與氰亞胺荒酸

10、二甲酯（IV）縮合縮合，甲胺取代，甲胺取代制制得得產(chǎn)品產(chǎn)品有有A、B、C、Z、H等多種晶型，不同晶型的產(chǎn)品物理等多種晶型，不同晶型的產(chǎn)品物理常數(shù)不同常數(shù)不同用用有機溶劑有機溶劑結(jié)晶結(jié)晶得得A型晶，型晶，mp. 139144，生物利用度及生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，療效最佳。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，mp. 136144，療效療效差差 產(chǎn)品須規(guī)定晶型產(chǎn)品須規(guī)定晶型分配系數(shù)分配系數(shù)比比西咪替丁西咪替丁大大50倍倍抑制胃酸分泌作用增加抑制胃酸分泌作用增加15倍倍SHNHNNCH3NHNOOO奧美替丁, OxmetidineSHNHNNCH3NHCH

11、3NCN西咪替丁極性極性大，大，親水親水不不能能穿透生物膜穿透生物膜生物利用度低生物利用度低前藥前藥脂溶性脂溶性大大可透過生物膜可透過生物膜鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁，Ranitidine HydrochlorideRanitidine HydrochlorideOSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2化學(xué)名：化學(xué)名：N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫硫代代乙基乙基-N-甲基甲基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽乙烯二胺鹽酸鹽于于19811981年上市，到年上市，到19871987年全球銷售量已超過西咪替丁，年全球銷售量已超過西咪替丁，成為當(dāng)時世界上銷售最

12、好成為當(dāng)時世界上銷售最好OTCOTC呋喃類呋喃類藥理作用：藥理作用：競爭性競爭性H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強度約為受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強度約為西咪替丁的西咪替丁的410倍，對倍，對H1受體和膽堿受體無拮抗作用，受體和膽堿受體無拮抗作用，無無細(xì)細(xì)胞色素胞色素P-450P-450酶抑制作用，酶抑制作用，無抗雄激素作用，對內(nèi)分泌的影無抗雄激素作用，對內(nèi)分泌的影響小，未見中樞副作用響小，未見中樞副作用藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)：吸收很快，吸收很快，12 h達(dá)血藥濃度高峰，生物利用達(dá)血藥濃度高峰，生物利用度度50%60%，30%經(jīng)肝臟代謝為氮氧化物、去甲基物和硫經(jīng)肝臟代謝為氮氧化物、去甲基物和硫氧化

13、物等，氧化物等，50%以上以上以原形由尿排泄以原形由尿排泄臨床臨床用途：用途：治療胃及十二指腸潰瘍。停藥后復(fù)發(fā)率低治療胃及十二指腸潰瘍。停藥后復(fù)發(fā)率低晶形：雷尼替丁游離堿很難結(jié)晶，但它的鹽酸鹽很容易晶形：雷尼替丁游離堿很難結(jié)晶，但它的鹽酸鹽很容易從異丙醇等溶劑中結(jié)晶，熔點為從異丙醇等溶劑中結(jié)晶，熔點為143-144143-144。晶形、熔。晶形、熔點與結(jié)晶條件有關(guān)。從乙酸乙酯點與結(jié)晶條件有關(guān)。從乙酸乙酯/ /乙酸中析出結(jié)晶的熔乙酸中析出結(jié)晶的熔點為點為135-136135-136合成方法：合成方法：糠醇經(jīng)糠醇經(jīng)Mannich 反應(yīng)得反應(yīng)得5-二甲氨基甲基糠醇，經(jīng)氯二甲氨基甲基糠醇，經(jīng)氯代得代得

14、2-氯甲基氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中間體，與半胱胺縮合，再與二甲氨基甲基呋喃中間體，與半胱胺縮合，再與N-甲基甲基-1-甲硫基甲硫基-2-硝基乙烯胺反應(yīng)制得硝基乙烯胺反應(yīng)制得OCH2OHOCH2OHNCH3CH3OCH2ClNCH3CH3OSNH2NCH3CH3OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2HCHO / (CH3)2NHSOCl2HSCH2CH2NH2CH3SNHCH3CHNO2HSNHNHCH3CHNO2NaOH也可用會聚法也可用會聚法合成：合成：以以2-氯甲基氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃中間體與二甲氨基甲基呋喃中間體與N-甲基甲基-N-(2-巰乙基巰乙基)-2-硝基乙烯脒直

15、接縮合制得硝基乙烯脒直接縮合制得OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2雷尼替丁NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼扎替丁, NizatidineOSNHNCH3CH3NHNONCH3魯匹替丁, Lupitidine脂溶性提高脂溶性提高H2受體拮抗受體拮抗活性提高活性提高脂溶性提高脂溶性提高H2受體拮抗受體拮抗活性同雷尼替丁活性同雷尼替丁生物利用度高達(dá)生物利用度高達(dá)95%，作用久作用久結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)改造改造生物利用度低生物利用度低NNHSNNHCH3NHCN西咪替丁CH3NSSNH2NNH2NNHCH3NHCN硫替丁，TiotidineNSSNH2NNH2NNHCH3HNSO2乙溴替丁，

16、 EbrotidineBrH2受體拮抗受體拮抗活性活性提高提高10倍倍有有致致癌性而癌性而淘汰淘汰結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)改造改造H2受體的親和性受體的親和性為為西咪替丁西咪替丁2倍倍具抗幽門螺旋桿菌的活性具抗幽門螺旋桿菌的活性H2受體的親和性受體的親和性比西咪替丁強比西咪替丁強3030倍倍NSSNH2NNH2NNH2SO2NH2法莫替丁，F(xiàn)amotidine化學(xué)名：化學(xué)名：3-2-(二氨基亞甲基二氨基亞甲基)氨基氨基-4-噻唑基噻唑基甲基甲基硫代硫代-N-氨磺酰丙脒氨磺酰丙脒藥理作用：藥理作用：目前選擇性最高、作用最強、專一性目前選擇性最高、作用最強、專一性最高最高的的H2受受體拮抗劑。對體拮抗劑。對H1、

17、M、N、5-HT以及以及、受體均作用，無抗受體均作用，無抗雄激素作用雄激素作用藥代動力學(xué)：藥代動力學(xué)：主要自腎臟排泄。主要自腎臟排泄。對肝酶細(xì)胞色素對肝酶細(xì)胞色素P450無作用無作用。生物利用度。生物利用度40 50%法莫替丁，法莫替丁，F(xiàn)amotidineFamotidine噻唑類噻唑類NSSNH2NNH2NNH2SO2NH2合成方法：合成方法：HNCNHCNH2NHSClCH2CCH2ClONSCH2ClNH2CNH2SNSCH2SC=NHNH2ClCH2CH2CNNSCH2SCH2CH2CNCH3OHNSCH2SCH2CH2C=NHOCH3H2NSO2NH2NSCH2SCH2CH2CNH

18、2NSO2NH2+(H2N)2C=N(H2N)2C=N(H2N)2C=N(H2N)2C=N(H2N)2C=N臨床用途：臨床用途：治療胃、十二指腸潰瘍，消化道出血、胃炎治療胃、十二指腸潰瘍，消化道出血、胃炎、返流性食管炎、返流性食管炎OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2雷尼替丁拉呋替丁NNONHSOOO結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)改造改造NOG哌啶甲苯醚類哌啶甲苯醚類NNNNH2CH3NH蘭替丁, LamtidineNNNCH2OHCH3NH洛克替丁, Loxtidine羅沙替丁, RoxatidineNHCOCH2OH吡法替丁, PifatidineNHCOCH2OCOCH3脂溶性、穩(wěn)定性提高脂溶性、穩(wěn)定性

19、提高 強效、長效強效、長效不不含柔性連接鏈類含柔性連接鏈類 二元芳二元芳(雜雜)環(huán)環(huán)類類G氫鍵鍵合極性基團芳環(huán)芳環(huán)和極性基團直接連接芳環(huán)和極性基團直接連接或通過剛性芳環(huán)相連或通過剛性芳環(huán)相連 構(gòu)象限制構(gòu)象限制SNNHNH3CNH2NH2唑替丁, Zaltidine .NHNH3CNHNHCH(CH3)2必芬替丁, BisfentidineNHNHNHNHCH(CH3)2 咪芬替丁, Mifentidine2、H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系系堿性堿性芳雜環(huán)芳雜環(huán)易曲撓的鏈易曲撓的鏈或芳環(huán)系統(tǒng)或芳環(huán)系統(tǒng)氫鍵鍵合氫鍵鍵合極性基團極性基團（1）堿性芳雜環(huán)，堿性芳雜環(huán)，Basic aroma

20、tic heterocycle咪唑參與受體相互作用咪唑參與受體相互作用：與：與受體受體受點受點谷氨酸殘基陰離子谷氨酸殘基陰離子結(jié)合結(jié)合 咪唑環(huán)被異噻唑或噁唑置換，堿性降低活性隨之下降咪唑環(huán)被異噻唑或噁唑置換，堿性降低活性隨之下降 被含堿性取代基的呋喃環(huán)、噻唑環(huán)置換，活性、選擇性更高被含堿性取代基的呋喃環(huán)、噻唑環(huán)置換，活性、選擇性更高 用親脂性更強的芳雜環(huán)如苯環(huán)、噻吩置換，活性下降用親脂性更強的芳雜環(huán)如苯環(huán)、噻吩置換，活性下降（2）氫鍵鍵合的極性基團，）氫鍵鍵合的極性基團，Polar hydrogen-bonding group受體受點：受體受點：與受體發(fā)生氫鍵鍵合與受體發(fā)生氫鍵鍵合特點：有相似

21、的幾何形狀和平面的特點：有相似的幾何形狀和平面的電子系統(tǒng)電子系統(tǒng) 不易旋轉(zhuǎn)，具相似不易旋轉(zhuǎn)，具相似C CN N鍵長和鍵角，成平面狀排列鍵長和鍵角，成平面狀排列 弱二性結(jié)構(gòu)，弱二性結(jié)構(gòu)，PkPka a值相似，在生理時呈非離子態(tài)值相似，在生理時呈非離子態(tài) 具偶極和親水性質(zhì)具偶極和親水性質(zhì) 提高基團親脂性，提高基團親脂性，可可提高提高活性活性，并可延長并可延長作用時間作用時間NCNNHNHCH3NNO2NHNHCH3NSO2NH2NHNHCH3G =氰胍 I二氨基硝基乙烯 II氨磺酰脒 IIINNHONH異胞嘧啶 IVNHNNOOH氨硝吡咯 V（3）連接基團，連接基團，Connecting grou

22、p以易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性鏈聯(lián)接以易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性鏈聯(lián)接 鏈的長度為組胺側(cè)鏈的鏈的長度為組胺側(cè)鏈的2 2倍即倍即4 4個原子。從西咪替丁作用個原子。從西咪替丁作用機制研究認(rèn)為，鏈的長度與拮抗性有關(guān)。對咪唑類而言機制研究認(rèn)為，鏈的長度與拮抗性有關(guān)。對咪唑類而言，將硫原子的位置移動，或用碳原子取代硫，或限制鏈，將硫原子的位置移動，或用碳原子取代硫，或限制鏈的自由旋轉(zhuǎn)曲撓都將使活性下降的自由旋轉(zhuǎn)曲撓都將使活性下降 柔性鏈也可被剛性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)取代柔性鏈也可被剛性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)取代二、二、質(zhì)子泵抑制劑，質(zhì)子泵抑制劑，Proton Pump InhibitorH+ /K+-ATP酶酶為為存在于胃壁分泌細(xì)管膜的跨膜蛋

23、白，由存在于胃壁分泌細(xì)管膜的跨膜蛋白，由和和二個亞二個亞基基組成，組成，亞亞基基作為觸酶，使作為觸酶，使ATP水解，產(chǎn)生能量輸水解，產(chǎn)生能量輸出出H+ 離子，故離子，故H+ /K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵酶又稱為質(zhì)子泵質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑可可抑制胃酸分泌，效果明顯優(yōu)于抑制胃酸分泌，效果明顯優(yōu)于H2受體拮抗劑受體拮抗劑根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑與酶作用的不同方式，分為可逆型和不可根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑與酶作用的不同方式，分為可逆型和不可逆型兩大類逆型兩大類NNH2S發(fā)展歷程：發(fā)展歷程：1972年，年，意外意外發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺有抑制胃酸作發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺有抑制胃酸作用，用，并有并有肝臟毒性（可能與肝臟毒性（

24、可能與-CSNH2有關(guān)）有關(guān)）NNHNS用硫脒取代得到用硫脒取代得到H7767，仍仍有抗胃酸分泌作用有抗胃酸分泌作用NCH3SONHNCOOCH3CH3經(jīng)系列經(jīng)系列結(jié)構(gòu)改造，得到抗結(jié)構(gòu)改造，得到抗胃胃酸分泌作用很強、酸分泌作用很強、副作用小的副作用小的吡考拉唑。吡考拉唑。機理研究：非機理研究：非H2受體拮受體拮抗劑，抗劑，為為質(zhì)子泵抑制劑質(zhì)子泵抑制劑一批拉唑類抗胃酸分泌藥物一批拉唑類抗胃酸分泌藥物 Prazoles奧美拉唑奧美拉唑 Omeprazole蘭索拉唑蘭索拉唑Lansoprazole泮托拉唑泮托拉唑Pantoprazole沙唯拉唑沙唯拉唑 Saviprazole奧美拉唑，奧美拉唑，Om

25、eprazoleOmeprazole化學(xué)名：化學(xué)名：5-甲氧基甲氧基-2(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-2-吡啶基吡啶基)甲基甲基亞硫?；鶃喠蝓；?1H-苯并咪唑苯并咪唑藥理作用：為藥理作用：為不可逆型質(zhì)子泵抑制劑。抑制不可逆型質(zhì)子泵抑制劑。抑制各種因素各種因素引起的胃酸分泌引起的胃酸分泌，作用強、持久。對，作用強、持久。對H2受體拮抗劑不能抑制的胃酸分泌也很強的抑制受體拮抗劑不能抑制的胃酸分泌也很強的抑制作用。作用。還能還能抑制幽門螺旋桿菌。抑制幽門螺旋桿菌。臨床用途：臨床用途：治療胃和十二指腸潰瘍。愈合率、癥狀緩解程度、療程長治療胃和十二指腸潰瘍。愈合率、癥狀緩解程度、療程長短、

26、耐受性和復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于短、耐受性和復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于H2受體拮抗劑西咪替丁和雷尼替丁。受體拮抗劑西咪替丁和雷尼替丁。三聯(lián)療法三聯(lián)療法的配方之一的配方之一。治療卓。治療卓-艾氏綜合征（艾氏綜合征（胃腸激素分泌紊亂胃腸激素分泌紊亂胃泌胃泌素升高素升高卓卓-艾氏艾氏Zolliger-Ellison綜合征綜合征)NCH3SONHNOCH3OCH3CH3合成方法：合成方法： 3,5-二甲基吡啶二甲基吡啶經(jīng)經(jīng)親核取代、親核取代、氧化、硝化，再氧化、硝化，再以以甲氧甲氧負(fù)離子親核取代負(fù)離子親核取代硝基硝基，乙?；阴；疦-氧氧化物化物，經(jīng)重排，經(jīng)重排、水解、鹵代，水解、鹵代，生成關(guān)鍵中間體生成關(guān)鍵中間體3,

27、5-二甲基二甲基-2-氯甲基氯甲基-4-甲氧基吡啶，甲氧基吡啶，再再與與2-巰基巰基-5-甲氧基苯并咪唑縮合，甲氧基苯并咪唑縮合，氧化成亞砜氧化成亞砜制得。制得。NCH3HSNHNOCH3CH3NCH3OCH3CH3NCH3SONHNOCH3OCH3CH3NCH3CH3CH3NCH3CH3CH3ONCH3CH3CH3ONO2NCH3CH3CH3OOCH3CH2OAcNCH3OCH3CH3CH2OHNCH3OCH3CH3CH2ClNCH3SNHNOCH3OCH3CH3CH3Li / THFH2O2HNO3 / H2SO4NaOCH3NaOHH2OAcO2SOCl2MCPBACH3ONH2CH3O

28、NHAcCH3ONH2NO2AcO21. HNO32. NaOH / H2OCH3ONH2NH2H2 / Ni1. CS2 / KOH2. H+NHNCH3OSNOCH3NHNCH3OSNCH3Smiles重排Smiles重排H+NHNCH3ONCH3OCH3CH3SHOH+次磺酸活性物NNCH3ONCH3OCH3CH3S次磺酰胺活性物Enz-SHNHNCH3ONCH3OCH3CH3SSEnz酶-抑制劑復(fù)合物NHNCH3ONCH3OCH3CH3SRSHEnz-S-S-ROCH3CH3CH3OCH3H2O O 抑制抑制復(fù)活復(fù)活抑制：抑制：弱堿性弱堿性藥物藥物集中于集中于泌酸小管口，在質(zhì)子催化下發(fā)

29、生泌酸小管口，在質(zhì)子催化下發(fā)生Smiles重排，形成次磺酸和次磺酰胺活性重排，形成次磺酸和次磺酰胺活性物物，與酶上巰基共價結(jié)，與酶上巰基共價結(jié)合，形成二硫化酶抑制劑復(fù)合物，合，形成二硫化酶抑制劑復(fù)合物，起到起到抑酶作用抑酶作用復(fù)活：復(fù)活：復(fù)合物被內(nèi)源性巰基化合物競爭，經(jīng)堿催化的復(fù)合物被內(nèi)源性巰基化合物競爭，經(jīng)堿催化的Smiles重排、肝臟重排、肝臟中中氧化而復(fù)活。氧化而復(fù)活。前藥前藥循環(huán)循環(huán)NCH3SOHNNOCH3OCH3CH3奧美拉唑奧美拉唑為為外消旋體。在體內(nèi)外消旋體。在體內(nèi)R-型和型和S-型代謝成型代謝成相同的相同的活活性體，作用于酶，產(chǎn)生相同的抑制胃酸分泌的作用性體，作用于酶，產(chǎn)生相

30、同的抑制胃酸分泌的作用艾索美拉唑艾索美拉唑為為S-型異構(gòu)體，比型異構(gòu)體，比R-型異構(gòu)體代謝更慢，血藥型異構(gòu)體代謝更慢，血藥濃度更高，維持時間更長，藥濃度更高，維持時間更長，藥效效更更好好艾索美拉唑，艾索美拉唑，EsomeprazoleEsomeprazole*NOCH2CF3CH3SHNNO蘭索拉唑療效、穩(wěn)定性和對壁細(xì)胞的選擇療效、穩(wěn)定性和對壁細(xì)胞的選擇性比蘭索拉唑更優(yōu)性比蘭索拉唑更優(yōu)與細(xì)胞色素與細(xì)胞色素P450相互作用少，相互作用少，配伍應(yīng)用面廣配伍應(yīng)用面廣NOCH3OCH3SHNNOOCHF2泮托拉唑NCH3SOHNNOCH3OCH3CH3奧美拉唑穩(wěn)定性和生物利用度更穩(wěn)定性和生物利用度更高

31、高清除清除HP能力能力高高強強4倍倍苯并咪唑類苯并咪唑類不可逆型質(zhì)子泵抑制劑不可逆型質(zhì)子泵抑制劑不可逆型質(zhì)子泵抑制劑不可逆型質(zhì)子泵抑制劑缺點：缺點：長期用藥易引起胃酸缺乏，長期用藥易引起胃酸缺乏，導(dǎo)致導(dǎo)致腸嗜鉻細(xì)胞增生甚至胃癌的發(fā)生腸嗜鉻細(xì)胞增生甚至胃癌的發(fā)生不不可逆型質(zhì)子泵抑制劑可逆型質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系的構(gòu)效關(guān)系：可逆型質(zhì)子泵抑制劑可逆型質(zhì)子泵抑制劑原理：原理：多為弱堿性雜環(huán)化合物，質(zhì)子化后能競爭酶上的多為弱堿性雜環(huán)化合物，質(zhì)子化后能競爭酶上的K+ 高親和部位，抑制酶的活性，從而阻斷胃酸分泌，又稱高親和部位，抑制酶的活性，從而阻斷胃酸分泌，又稱K+ 拮抗劑拮抗劑特點：特點：可逆可逆性性抑

32、制，抑制，作用作用時間短，能調(diào)節(jié)性減少胃酸的分時間短，能調(diào)節(jié)性減少胃酸的分泌，而不會造成過度抑制，避免胃酸缺乏癥副作用泌，而不會造成過度抑制，避免胃酸缺乏癥副作用NNCH2CNCH3OYM 020CH3NHNOCH3OSK&F 96067抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌保護胃黏膜的作用保護胃黏膜的作用抑酸效果好抑酸效果好藥效藥效似奧美拉唑似奧美拉唑第二節(jié)第二節(jié) 胃動力藥和止吐藥胃動力藥和止吐藥Prokinetic Drugs and Antiemetic Drugs一、胃動力藥（一、胃動力藥（Prokinetic Drugs） 胃動力障礙胃動力障礙可可產(chǎn)生易飽、腹脹、惡心、嘔吐等消化不良癥產(chǎn)生

33、易飽、腹脹、惡心、嘔吐等消化不良癥狀，影響食欲、進(jìn)食和機體吸收營養(yǎng)，還可導(dǎo)致食物在胃狀，影響食欲、進(jìn)食和機體吸收營養(yǎng)，還可導(dǎo)致食物在胃中滯留延長，胃酸分泌增加，進(jìn)而造成黏膜損害，加重胃中滯留延長，胃酸分泌增加，進(jìn)而造成黏膜損害，加重胃炎和減緩胃動力，形成惡性循環(huán)。炎和減緩胃動力，形成惡性循環(huán)。 胃動力藥胃動力藥（促動力藥促動力藥，促動藥促動藥）：）：能增加胃腸蠕動，能增加胃腸蠕動，用于用于治療胃腸道動力障礙的疾?。ㄈ绶戳靼Y狀，反流性食管炎治療胃腸道動力障礙的疾?。ㄈ绶戳靼Y狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等）。，消化不良，腸梗阻等）。1 1、胃動力藥的類別及作用機制、胃動力藥的類別及作用機制胃

34、收縮蠕動力受神經(jīng)、體液等調(diào)節(jié)胃收縮蠕動力受神經(jīng)、體液等調(diào)節(jié)。神經(jīng)調(diào)節(jié)的主要神經(jīng)遞質(zhì)有神經(jīng)調(diào)節(jié)的主要神經(jīng)遞質(zhì)有： 乙酰膽堿（乙酰膽堿（AChACh）與膽堿受體結(jié)合產(chǎn)生平滑肌興奮作用與膽堿受體結(jié)合產(chǎn)生平滑肌興奮作用 多巴胺（多巴胺（DADA）興奮多巴胺受體抑制平滑肌收縮興奮多巴胺受體抑制平滑肌收縮 5-5-羥色胺（羥色胺（5-hydroxytryptamin, 5-HT5-hydroxytryptamin, 5-HT） 作用于作用于5-HT5-HT受體，受體，其中其中5-HT5-HT1 1分布于中樞，與內(nèi)臟感覺有關(guān)分布于中樞，與內(nèi)臟感覺有關(guān)；5-HT5-HT3 3和和5-5-HTHT4 4分布于胃

35、腸道，與分布于胃腸道，與AChACh釋放和平滑肌運動和神經(jīng)反射有釋放和平滑肌運動和神經(jīng)反射有關(guān)關(guān)體液調(diào)節(jié)因子有胃動素等。體液調(diào)節(jié)因子有胃動素等。第一代：甲氧氯普胺為第一代：甲氧氯普胺為1964年問世的第一個胃動力藥，年問世的第一個胃動力藥，能拮抗中樞與外周多巴胺受體，兼有膽堿能效應(yīng)，但有能拮抗中樞與外周多巴胺受體，兼有膽堿能效應(yīng)，但有錐體外系反應(yīng)副作用；錐體外系反應(yīng)副作用；發(fā)展歷程：發(fā)展歷程：第二代：多潘立酮是第一個外周多巴胺受體拮抗劑，作用較強第二代：多潘立酮是第一個外周多巴胺受體拮抗劑，作用較強，無錐體外系反應(yīng)副作用；，無錐體外系反應(yīng)副作用；第三代：西沙必利第三代：西沙必利能能激動激動5-

36、HT4受體和增加釋放乙酰膽堿而增受體和增加釋放乙酰膽堿而增強全胃腸道強全胃腸道蠕蠕動，但動，但有有心律失常副作用；莫沙必利為心律失常副作用；莫沙必利為新型新型選擇選擇性性5-HT4受體激動劑，增強胃腸運動，但不影響胃酸分泌，無受體激動劑，增強胃腸運動，但不影響胃酸分泌，無錐體外系反應(yīng)等副作用；伊托必利具有錐體外系反應(yīng)等副作用；伊托必利具有D2受體拮抗和乙酰膽堿受體拮抗和乙酰膽堿酯酶抑制的雙重作用，能刺激酯酶抑制的雙重作用，能刺激ACh釋放并抑制其水解，無錐體釋放并抑制其水解，無錐體外系副作用。外系副作用。作用機制分類作用機制分類：多巴胺多巴胺D D2 2受體拮抗劑受體拮抗劑5-HT5-HT4

37、4受體激動劑受體激動劑胃動素（胃動素（motilinmotilin）受體激動劑）受體激動劑作用于胃動素受體，作用于胃動素受體，也可激動乙酰膽堿受體，促進(jìn)胃腸道蠕動。也可激動乙酰膽堿受體，促進(jìn)胃腸道蠕動。人生長激素人生長激素（ghrelinghrelin）釋放肽）釋放肽生長激素促分泌物質(zhì)生長激素促分泌物質(zhì)受體的內(nèi)源性配體，能促進(jìn)受體的內(nèi)源性配體，能促進(jìn)生長激素生長激素分泌，調(diào)節(jié)進(jìn)食。分泌，調(diào)節(jié)進(jìn)食。臨床主要臨床主要藥物為藥物為多巴胺多巴胺D D2 2受體拮抗劑和受體拮抗劑和5-HT5-HT4 4受體激動劑。受體激動劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：分類：苯甲酰胺類（如甲氧氯普胺、西沙必利、莫沙必利苯甲酰

38、胺類（如甲氧氯普胺、西沙必利、莫沙必利等等）苯并咪唑類（如多潘立酮）苯并咪唑類（如多潘立酮）苯并呋喃酰胺類（如普卡必利）苯并呋喃酰胺類（如普卡必利）吲哚烷基胺類（如替加色羅）吲哚烷基胺類（如替加色羅）2、多巴胺、多巴胺D2受體拮抗劑受體拮抗劑(Dopamine D2 receptor antagonists)化學(xué)名：化學(xué)名：N-(2-二乙氨基二乙氨基)乙基乙基-4-氨基氨基-2-甲氧基甲氧基-5-氯氯-苯甲酰胺苯甲酰胺分子含苯甲酰胺類結(jié)構(gòu)，分子含苯甲酰胺類結(jié)構(gòu)，中樞性和外周性多巴胺中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑受體拮抗劑。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)甲氧氯普胺對。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)甲氧氯普胺對5-HT3受體也有

39、輕度抑制作用，從受體也有輕度抑制作用，從而具有中樞性止吐作用。而具有中樞性止吐作用。臨床應(yīng)用：改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率臨床應(yīng)用：改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效，對非潰瘍性消化不良亦有效甲氧氯普胺甲氧氯普胺(metoclopramide)化學(xué)名化學(xué)名：5-氯氯-1-(1-(3-(2,3-二氫二氫-2-氧代氧代-1H-苯并苯并d咪唑咪唑-1-基基)丙基丙基)-4-哌啶基哌啶基)-2,3-二氫二氫-1H-苯并苯并d咪唑咪唑-2-酮酮分子具苯并咪唑結(jié)構(gòu)分子具苯并咪唑結(jié)構(gòu)。藥理作用：藥理作用：外周性外周性D2受體的競爭性拮抗劑。分子極性較大，不

40、易通受體的競爭性拮抗劑。分子極性較大，不易通過血腦屏障，因此無錐體外系反應(yīng)。過血腦屏障，因此無錐體外系反應(yīng)。藥代動力學(xué)：藥代動力學(xué)：口服吸收迅速，生物利用度約口服吸收迅速，生物利用度約15%，藥物半衰期約，藥物半衰期約8 h。主要在肝臟通過。主要在肝臟通過CYP3A4酶代謝，經(jīng)膽汁排出。酶代謝，經(jīng)膽汁排出。臨床用途：臨床用途：促進(jìn)胃的緊張性收縮和蠕動，加速胃排空，防止十二指促進(jìn)胃的緊張性收縮和蠕動，加速胃排空，防止十二指腸胃反流，廣泛用于治療功能性消化不良及胃食管反流病。腸胃反流，廣泛用于治療功能性消化不良及胃食管反流病。多潘立酮多潘立酮（Domperidone）鹽酸伊托必利鹽酸伊托必利（It

41、opride Hydrochloride）化學(xué)名化學(xué)名：N-(4-(2-(二甲氨基二甲氨基)乙氧基乙氧基)苯甲基苯甲基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺鹽二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽酸鹽具苯甲酰胺類結(jié)構(gòu)。具苯甲酰胺類結(jié)構(gòu)。新型新型促胃腸動力藥，促胃腸動力藥，具具雙重作用機制，阻斷雙重作用機制，阻斷D2受體活性刺激內(nèi)源性受體活性刺激內(nèi)源性ACh的釋放，又可抑制乙酰膽堿酯酶的釋放，又可抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性，減少活性，減少ACh的降解。的降解。增加胃十二指腸運動，加速胃排空，減少十二指腸胃反流，可明顯縮增加胃十二指腸運動，加速胃排空，減少十二指腸胃反流，可明顯縮短藥物的起效時間，迅速緩解患者癥狀。無

42、甲氧氯普胺的錐體外系副短藥物的起效時間，迅速緩解患者癥狀。無甲氧氯普胺的錐體外系副作用作用，無西沙必利的心律失常不良反應(yīng)。無西沙必利的心律失常不良反應(yīng)。用于治療各種消化不良癥狀，增加胃、小腸動力，提高消化功能。用于治療各種消化不良癥狀，增加胃、小腸動力，提高消化功能。3 3、5-HT5-HT4受體激動劑受體激動劑(5-HT4 receptor agonists) 5-5-羥色胺是廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)，羥色胺是廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT5-HT受體族系分為受體族系分為7 7個成個成員員(5-HT(5-HT1 1 5-HT 5-HT7 7) )，共，共1515個亞型。個亞型。 5-HT3和和5-HT4受體

43、與胃腸道運動和感覺功能的關(guān)系最為密受體與胃腸道運動和感覺功能的關(guān)系最為密切。切。 5-HT3受體不僅可調(diào)節(jié)中樞性和外周性嘔吐反射，改善內(nèi)臟受體不僅可調(diào)節(jié)中樞性和外周性嘔吐反射，改善內(nèi)臟高敏感性，其拮抗劑高敏感性，其拮抗劑用于用于止吐止吐藥藥。 5-HT4受體可增強食道、胃、十二指腸以及小腸的協(xié)調(diào)運動受體可增強食道、胃、十二指腸以及小腸的協(xié)調(diào)運動，促進(jìn)胃腸道的排空。，促進(jìn)胃腸道的排空。 5-HT4受體激動劑的代表藥物有西沙必利、莫沙必利、倫扎受體激動劑的代表藥物有西沙必利、莫沙必利、倫扎必利、替加色羅和普卡必利等。必利、替加色羅和普卡必利等。苯甲酰胺類苯甲酰胺類5-HT4受體激動劑是在甲氧氯普胺

44、的基礎(chǔ)上發(fā)受體激動劑是在甲氧氯普胺的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，主要通過興奮展起來的，主要通過興奮5-HT4受體，增加乙酰膽堿釋放受體，增加乙酰膽堿釋放，還有輕微的，還有輕微的5-HT3的拮抗和拮抗的拮抗和拮抗D2受體的作用。受體的作用。5-HT4受體激動劑對離體回腸的興奮作用強度次序依次為受體激動劑對離體回腸的興奮作用強度次序依次為西沙必利、莫沙必利、倫扎必利和甲氧氯普胺。西沙必利、莫沙必利、倫扎必利和甲氧氯普胺。枸櫞酸莫沙必利枸櫞酸莫沙必利（Mosapride Citrate）化學(xué)名：化學(xué)名：4-氨基氨基-2-乙氧基乙氧基-5-氯氯-N-(4-(4-氟苯甲基氟苯甲基)-2-嗎啉基嗎啉基)甲基甲基)苯

45、苯甲酰胺枸櫞酸鹽二水合物甲酰胺枸櫞酸鹽二水合物藥理作用：藥理作用：選擇性選擇性5-HT4受體激動劑，受體激動劑，能能興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元和肌間神經(jīng)叢的元和肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體促進(jìn)受體促進(jìn)ACh釋放，刺激胃腸道而發(fā)揮促動釋放，刺激胃腸道而發(fā)揮促動力作用。力作用。選擇性好，對選擇性好，對中樞多巴胺中樞多巴胺D2受體、腎上腺素受體、腎上腺素1受體、受體、5-HT1及及5-HT2受體均無親和力，受體均無親和力，無無錐體外系綜合征及心律失常不良反應(yīng)。錐體外系綜合征及心律失常不良反應(yīng)。臨床臨床用途：用途：治療功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早治療功能性消化不

46、良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹、上腹痛等消化道癥狀，也用于胃食管反流性疾病飽、上腹脹、上腹痛等消化道癥狀，也用于胃食管反流性疾病。嘔吐為復(fù)雜的機體嘔吐為復(fù)雜的機體保護性保護性反射反應(yīng)反射反應(yīng)。引起的。引起的原因有某些疾病、妊娠、放療、化療等。原因有某些疾病、妊娠、放療、化療等?；熣T發(fā)的惡心和嘔吐化療誘發(fā)的惡心和嘔吐(CINV) 主要通過化療主要通過化療藥物刺激胃腸道，引起胃腸嗜鉻細(xì)胞大量釋藥物刺激胃腸道，引起胃腸嗜鉻細(xì)胞大量釋放神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生放神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生的神經(jīng)沖動傳入嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐?；煹纳窠?jīng)沖動傳入嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐?；熕?/p>

47、物還能直接刺激催吐化學(xué)感受區(qū)藥物還能直接刺激催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)，進(jìn)，進(jìn)而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；而傳遞至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐；導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)主要有乙酰膽堿、組胺導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)主要有乙酰膽堿、組胺、多巴胺、多巴胺、5-HT和和P物質(zhì)等物質(zhì)等。多巴胺通過結(jié)多巴胺通過結(jié)合多巴胺合多巴胺D2受體、受體、5-HT通過結(jié)合通過結(jié)合5-HT3受體受體、P物質(zhì)通過結(jié)合神經(jīng)激肽物質(zhì)通過結(jié)合神經(jīng)激肽-1（NK1）受體，）受體，刺激刺激CTZ及嘔吐中樞，激發(fā)嘔吐反應(yīng)。及嘔吐中樞，激發(fā)嘔吐反應(yīng)。二、止吐藥（二、止吐藥（Antiemetic Drugs）早期的早期的主要主要止吐藥：止吐藥： 類固醇類（如地塞米

48、松、強的松），抑制體內(nèi)緩激肽、類固醇類（如地塞米松、強的松），抑制體內(nèi)緩激肽、5-HT5-HT和前和前列腺素釋放，從而抑制惡心嘔吐；列腺素釋放，從而抑制惡心嘔吐； 噻嗪類（如氯丙嗪、異丙嗪、三氟拉嗪等），抑制噻嗪類（如氯丙嗪、異丙嗪、三氟拉嗪等），抑制CTZCTZ，對各種嘔，對各種嘔吐均有效；吐均有效； 抗組胺藥（如苯海拉明、茶苯海明等），抑制嘔吐中樞，兼有止抗組胺藥（如苯海拉明、茶苯海明等），抑制嘔吐中樞，兼有止吐和鎮(zhèn)靜作用；吐和鎮(zhèn)靜作用； 抗膽堿能藥（如東莨菪堿等）過抑制迷走神經(jīng)和前庭神經(jīng)而起作抗膽堿能藥（如東莨菪堿等）過抑制迷走神經(jīng)和前庭神經(jīng)而起作用，可用于防治暈動病嘔吐；用，可用于防治

49、暈動病嘔吐； 丁酰苯類丁酰苯類( (如氟哌啶醇如氟哌啶醇) )，通過阻滯中樞多巴胺受體而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、，通過阻滯中樞多巴胺受體而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐作用；鎮(zhèn)吐作用； 多巴胺多巴胺D D2 2受體拮抗劑（如甲氧氯普胺和多潘立酮），具促胃動力受體拮抗劑（如甲氧氯普胺和多潘立酮），具促胃動力和止吐作用。和止吐作用。1、止吐藥的類別及作用機制、止吐藥的類別及作用機制當(dāng)前主要當(dāng)前主要止吐藥：止吐藥： 新型的新型的5-HT5-HT3 3受體拮抗劑止吐藥受體拮抗劑止吐藥，通過阻斷中樞和外周神經(jīng)通過阻斷中樞和外周神經(jīng)中的中的5-HT5-HT3 3受體而發(fā)揮止吐效應(yīng)，效率高、耐受性好，且無受體而發(fā)揮止吐效應(yīng)，效率高、耐受

50、性好，且無錐體外系反應(yīng)，已成為目前主要的止吐藥物，特別是用于錐體外系反應(yīng)，已成為目前主要的止吐藥物，特別是用于防防治治CINVCINV。 NKNK1 1受體受體為為止吐藥物的新靶點，止吐藥物的新靶點，P P物質(zhì)物質(zhì)作用于作用于NKNK1 1受體受體致吐，致吐， NKNK1 1受體受體拮抗劑為拮抗劑為新一代的止吐藥物。新一代的止吐藥物。 早期早期發(fā)現(xiàn)可卡因發(fā)現(xiàn)可卡因(Cocaine)和胃動力藥甲氧氯普胺也能和胃動力藥甲氧氯普胺也能拮抗拮抗5-HT3受體，以此分子結(jié)構(gòu)受體，以此分子結(jié)構(gòu)及及5-HT化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)為先導(dǎo)為先導(dǎo)，發(fā)發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)了尋找活性更高、選擇性更好的尋找活性更高、選擇性更好的5-HT

51、3受體拮抗劑。受體拮抗劑。2、5-HT3受體拮抗劑受體拮抗劑生物電子等排生物電子等排發(fā)現(xiàn)歷程：發(fā)現(xiàn)歷程：第一代藥物第一代藥物第二代藥物第二代藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類分類：苯甲酸或取代苯甲酸的酯和酰胺，如可卡因和甲氧氯普胺等；苯甲酸或取代苯甲酸的酯和酰胺，如可卡因和甲氧氯普胺等；芳雜環(huán)羧酸的酯和酰胺，如托烷司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、芳雜環(huán)羧酸的酯和酰胺，如托烷司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、阿扎司瓊、阿洛司瓊和帕洛諾司瓊等；阿扎司瓊、阿洛司瓊和帕洛諾司瓊等；芳雜環(huán)的酮，如雷莫司瓊、昂丹司瓊、西蘭司瓊等；芳雜環(huán)的酮，如雷莫司瓊、昂丹司瓊、西蘭司瓊等；其他類別，如其他類別，如芳基哌嗪衍生物芳基哌嗪衍生物等等。 細(xì)胞毒性藥物化療引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性藥物化療引起小腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT5-HT，通過，通過5-HT5-HT3 3受體引起迷受體引起迷走傳入神經(jīng)興奮從而導(dǎo)致嘔吐反射，而走傳入神經(jīng)興奮從而導(dǎo)致嘔吐反射，而5-HT5-HT3 3 R R拮抗劑可阻斷這一反射發(fā)生拮抗劑可阻斷這一反射發(fā)生。臨床上用于化療和放射治療引起的惡心嘔吐。臨床上用于化療和放射治療引起的惡心嘔吐。 X-射線射線化療藥物化療藥物 5-HT 5-HT3 R拮抗劑拮抗劑 5-HT3 R 嘔吐嘔吐 5-HT3 R拮抗劑拮抗劑 5-HT3 R激動劑激動劑 阻斷阻斷