慢性乙型肝炎治療失敗的處理策略下

1、慢性乙型肝炎治療失敗的處理策略(下)肝臟病學(xué)雜志中文版2014-01-15發(fā)表評論分享治療失敗的處理治療失敗的處理在近年來發(fā)生了明顯的變化。事實上，在出現(xiàn)強效抗病毒藥物和病毒學(xué)檢測手段以后，治療失敗的概念不僅包括經(jīng)典的病毒學(xué)突破，還可以擴展到部分病毒學(xué)應(yīng)答。在任何情況下都應(yīng)當(dāng)嚴格檢查治療依從性，并強調(diào)在目前交叉耐藥數(shù)據(jù)（表1）的背景下，根據(jù)患者特異HBV Pol DNA 序列的耐藥譜來處理耐藥的必要性。治療依從性評估抗HBV 治療中依從性良好對維持最大限度抑制HBV 復(fù)制非常重要。依從性不佳可導(dǎo)致血清藥物濃度明顯下降（取決于漏服藥物的次數(shù)和藥物半衰期），并導(dǎo)致病毒載量上升。CHB 患者NA 治

2、療的依從性研究顯示，近40% 的患者未完全依從，明顯影響病毒抑制率。ADV 的部分應(yīng)答也與依從性差有關(guān)，當(dāng)然也與高體重指數(shù)等其他藥理學(xué)參數(shù)有關(guān)。依從性不佳相關(guān)的低水平病毒復(fù)制增加了NA 的效力壓力，隨后會導(dǎo)致耐藥風(fēng)險上升。特異性治療依從性問卷和血藥濃度監(jiān)測有助于患者的治療。事實上，HIV 感染者抗病毒治療的研究已顯示，與藥物效力與耐藥之間的關(guān)系類似，依從性和耐藥之間也存在一種鐘形曲線的關(guān)系。來自該研究的數(shù)據(jù)還提示使用更強效的藥物可能使依從性差的患者耐藥率降至最低，因為即使依從性水平很低，在接受更強效治療方案的患者中HIV RNA 可檢出率和耐藥率也較低。在臨床實踐中不易評估治療的依從性。研究顯

3、示，與計數(shù)藥片或電子監(jiān)測（MEMS）方式相比，基于自我報告的依從性數(shù)據(jù)可能虛高。教育水平、健康保險類型、文化因素以及藥物低報銷率均對藥物依從性有統(tǒng)計學(xué)意義的影響。所有這些數(shù)據(jù)提示，為改善臨床實踐中的抗病毒療效，對患者進行教育和對藥物依從性提供臨床上的支持十分重要。根據(jù)交叉耐藥調(diào)整治療交叉耐藥定義為由于使用某種藥物選擇產(chǎn)生改變，使得患者對另一種未使用過的藥物耐藥（見表1）。由某一種NA 選擇出的耐藥相關(guān)突變對同一結(jié)構(gòu)組的其他藥物至少在一定程度上耐藥，也可以降低另一化學(xué)組NA 的敏感性。初治藥物的選擇和隨后的挽救治療應(yīng)當(dāng)以交叉耐藥知識為基礎(chǔ)，即第二種藥物與第一種治療失敗的藥物耐藥譜不同。這一點尤其

4、重要，因為被先前治療選擇出的耐藥突變株會被儲存在肝臟的病毒cccDNA 庫中。最近還強調(diào)了加用交叉耐藥譜不同的NA 聯(lián)合治療方案的優(yōu)勢，基于病毒耐藥途徑的交叉耐藥譜總結(jié)于表1。加藥方案的優(yōu)勢還在于提高了耐藥屏障和藥物效能，降低了耐藥發(fā)生的可能性。耐藥的處理依從性良好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破與病毒耐藥有關(guān)。以往曾經(jīng)使用過NA 或初治患者基線HBV DNA 水平高、治療后HBV DNA 水平下降緩慢，以及部分病毒學(xué)應(yīng)答均與耐藥相關(guān)。對于耐藥患者，應(yīng)當(dāng)在ALT 升高之前，通過HBV DNA 水平監(jiān)測（如有可能，還應(yīng)當(dāng)檢測耐藥基因譜）盡早確定；并以此為基礎(chǔ)為患者制定最佳的治療策略。臨床和病毒學(xué)研究也證實了

5、早期（在病毒載量上升時即刻）調(diào)整治療的益處。一旦出現(xiàn)耐藥，應(yīng)該以抗病毒最有效，同時發(fā)生選擇性耐藥株風(fēng)險最小的方案開始挽救性治療。因此，推薦的方案是加用第二種與先前藥物不在同一交叉耐藥組的藥物（即L- 核苷vs 磷酸無環(huán)核苷vs D- 環(huán)戊烷）。盡管加用一種無交叉耐藥的藥物以防止MDR 株的出現(xiàn)和提高耐藥屏障具有很強的病毒學(xué)理論依據(jù)，然而基于目前相關(guān)的臨床短期觀察，仍傾向于推薦換用一種高耐藥屏障且不產(chǎn)生交叉耐藥的藥物；這一選擇目前正在各國家和國際性指南中積極討論，并且需要通過長期臨床和分子病毒學(xué)研究的嚴格評價，才能對這一關(guān)鍵問題下定論。而且，更換藥物的策略不適用于經(jīng)過多種單藥治療的患者，這類患者

6、應(yīng)當(dāng)采用加藥聯(lián)合治療的策略，以最大限度地降低治療失敗的風(fēng)險。表1 顯示了最常見耐藥HBV 變異株的交叉耐藥數(shù)據(jù)。治療調(diào)整應(yīng)當(dāng)遵循以下幾點原則：（i）LMV 耐藥： 加用TDF（ 如無TDF， 加用ADV）；也有指南建議更換為TDF ；但由于高耐藥率和低藥效，不推薦更換為ADV。（ii）ADV 耐藥：推薦更換為TDF（如可行）和加用第二種無交叉耐藥的藥物。如果以往未使用過LMV，更換為ETV 對ADV 耐藥患者也有效。如基因型耐藥監(jiān)測顯示rtN236T 替換，考慮LMV 或LdT 聯(lián)合TDF，或更換為Truvada（TDF 和FTC 的復(fù)合制劑）；另一方面，如患者先前未使用過LMV，也可更換為E

7、TV。如果存在rtA181V/T 替換， 無論是否合并rtN236T， 均推薦ETV 聯(lián)合ADV 治療，或更換為TDF 聯(lián)合ETV，如患者既往未使用過LMV，也可考慮更換為ETV。（iii）LdT 耐藥：推薦加用TDF（如無TDF，可加用ADV）；有些指南中也推薦更換為TDF ；但由于高耐藥率和低藥效，不推薦更換為ADV。（iv）ETV 耐藥：推薦加用TDF。（v）TDF 耐藥：至今未證實TDF 的原發(fā)耐藥。建議由參比實驗室通過基因分析和/ 或表型分析來確定交叉耐藥譜。對于TDF 耐藥的患者可加用ETV、LdT、LMV 或FTC，但應(yīng)以基因分析測定的耐藥譜為根據(jù)（表1）。值得注意的是，某些聯(lián)合

8、方案在長期治療中的安全性未知，聯(lián)合治療并不總是能有效地充分抑制病毒。這些建議是根據(jù)“理想世界”的治療理念作出的，并未考慮費用及藥物能否獲得。原發(fā)性無應(yīng)答原發(fā)性無應(yīng)答和部分應(yīng)答的處理可能由于ADV 藥效較弱，相比其他NA，原發(fā)性無應(yīng)答在AVD 治療的患者中更常見（約10% 20%）。對ADV 無應(yīng)答的患者應(yīng)當(dāng)盡早更換為TDF 或ETV 治療。對LMV、LdT、ETV 或TDF 治療原發(fā)性無應(yīng)答者罕見；對于這些患者，依從性水平的判斷十分重要。對于依從性良好的原發(fā)性無應(yīng)答患者，分析HBV 聚合酶的NA 耐藥突變有助進一步治療（見表1）。部分病毒學(xué)應(yīng)答部分病毒學(xué)應(yīng)答可見于使用任何NA 治療的患者中。依

9、從性的檢查對這些患者也十分重要。對LMV、ADV 或LdT 部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者有2 種治療策略：盡早（治療24 周）更換為一種更強效的藥物（ETV 或TDF）或加用一種無交叉耐藥的強效藥物。介于以上原因，并參照體外研究數(shù)據(jù)，如果HBV 變異株已經(jīng)對ADV 耐藥（即rtA181T/V rtN236T），則不推薦TDF單藥治療，因為這些藥物屬于同一化學(xué)組（磷酸無環(huán)核苷類）。當(dāng)然，還需要更多數(shù)據(jù)來全面闡釋這種情況（具體討論見下文）。在TDF 或ETV 部分應(yīng)答的情況下，推薦更換或最好加用其他藥物以達到HBV DNA 在檢測水平以下的目標(biāo)。但這些方案的效果并未經(jīng)過大型多中心臨床研究證實。持續(xù)低病毒血

10、癥和病毒載量一過性波動（blips）持續(xù)性極低病毒血癥已成為高耐藥屏障藥物（ETV和TDF）治療中出現(xiàn)的新問題。事實上，目前實時PCR方法對HBV DNA 的檢測下限可達10 15 IU/mL，而在較早的III 期臨床試驗中采用的PCR 法檢測下限約為60 80 IU/mL。在ETV 或TDF 長期治療過程中，高達5%的初治患者仍維持HBV DNA 陽性。通常來說，如此低水平的病毒血癥無法進行包括病毒群序列分析、特異性雜交或克隆分析在內(nèi)的病毒基因組序列分析。這一現(xiàn)象的臨床和生化學(xué)意義，尤其是在耐藥方面的意義仍不清楚。盡管如此，在人原代肝細胞培養(yǎng)中進行的體外研究和在鴨HBV 模型中進行的體內(nèi)研究

11、數(shù)據(jù)均提示，抗病毒治療中存在病毒血癥可導(dǎo)致新細胞感染，并在這些細胞中形成新的cccDNA 分子，從而導(dǎo)致肝臟受感染細胞清除的延遲。與HIV - 1 感染者在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中相同，一些HBV 低于檢測下限的患者可能會出現(xiàn)短暫的病毒血癥。有人認為這一現(xiàn)象提示存在不完全病毒學(xué)抑制和/或發(fā)生耐藥。然而基于HIV 治療中的經(jīng)驗，多數(shù)短暫病毒血癥提示患者平均病毒載量低于檢測下限，但在生物學(xué)和統(tǒng)計學(xué)上發(fā)生了一定的波動，不太可能提示病毒不完全抑制和/ 或發(fā)生耐藥。這種短暫的病毒血癥與耐藥突變無關(guān)，也與病毒學(xué)或臨床治療失敗無關(guān)，尤其是在患者接受高耐藥屏障藥物聯(lián)合治療的情況下。經(jīng)多種抗病毒藥物治療患者的情況

12、目前許多患者采用多種抗病毒藥物治療，包括LMV 聯(lián)合ADV、LMV 和ADV 序貫治療、甚至再更換為ETV，導(dǎo)致二線或三線治療藥物的選擇成為日益顯現(xiàn)的問題。而且這種情況下挽救性治療的效果可能受先前治療的影響。在一項歐洲的回顧性多中心研究中，評估了TDF單藥治療對先前各種NA 治療失敗或發(fā)生耐藥患者的療效。先前的治療包括LAM、ADV 和相關(guān)序貫及聯(lián)合治療。平均治療23 個月的患者HBV DNA 400 拷貝/mL（ 60 IU/mL）的總累積比例為79%。LMV 耐藥不影響TDF 的療效，但ADV耐藥會影響TDF 的療效。盡管如此，在整個觀察期間患者未出現(xiàn)病毒學(xué)突破。值得注意的是，在一項比較不

13、同治療對ADV 不完全應(yīng)答患者療效的臨床試驗中，得到的結(jié)果與歐洲的研究不同。該研究評估了固定劑量的FTC 和TDF 早期聯(lián)合（初治聯(lián)合用藥）與TDF 單藥治療的效果。直到治療24 周（設(shè)盲治療直接比較），兩組的病毒水平下降曲線相同。TDF 或TDF 和FTC 復(fù)合制劑（Truvada） 治療48 周時，有81% 的患者HBV DNA 低于檢測下限?；€存在LMV或 ADV 相關(guān)突變不影響病毒學(xué)應(yīng)答。治療48 周達到HBV DNA 低于檢測下限的主要影響因素是治療的依從性。相反，近期一項澳大利亞研究分析了對于先前LMV 治療失敗，ADV 治療至少24 周但病毒仍明顯復(fù)制的患者（主要為亞裔患者）應(yīng)

14、用TDF的療效。治療48 周和96 周時分別有46% 和64% 的患者HBV DNA 低于檢測下限。應(yīng)答情況與基線LMV 治療或ADV 耐藥無關(guān)。然而對一些個案報道的回顧發(fā)現(xiàn)，與初治患者相比，基線存在ADV 耐藥替換（rtA181Tvs rtN236T rtA181T/V）可能影響TDF 治療的病毒學(xué)應(yīng)答，尤其是對于在基線存在雙重突變（rtA181T/V+ rtN236T）的患者（表1），可持續(xù)存在較高水平的病毒血癥。對于經(jīng)各種NA 治療失敗、持續(xù)性病毒血癥且病情加重的患者，經(jīng)TDF + FTC（Truvada）聯(lián)合治療的臨床經(jīng)驗顯示該方案抗病毒效果非常好。Kaplan - Meier分析顯示

15、聯(lián)合治療48 周時HBV DNA 低于檢測下限的患者比例為76%，第96 周達94%，無病毒學(xué)突破。重要的是，大多數(shù)研究結(jié)果顯示，TDF 聯(lián)合LMV 并不比TDF 單藥治療更有效。歐洲ETV 治療的臨床實踐經(jīng)驗顯示，只要未出現(xiàn)LMV 耐藥（檢出rtM204V/I），ETV 對于經(jīng)LMV 或ADV 治療患者的病毒抑制效果與在初治患者中相當(dāng)；不出意外，ADV 耐藥不影響ETV 的療效。有意義的是，ETV 與TDF 的聯(lián)合治療已經(jīng)成功用于因多重耐藥治療失敗患者的挽救性治療。這些結(jié)果提示在調(diào)整治療時，應(yīng)根據(jù)治療史、以往NA 類型和是否存在耐藥突變等采用不同的抗病毒策略 簡單更換為另一種新藥或聯(lián)合兩種新

16、藥（TDF 或ETV） 以達到抑制HBV DNA 低于檢測下限的目標(biāo)?？偨Y(jié)多項臨床研究證實，與低耐藥屏障藥物如LMV、ADV 或LdT 相比，高耐藥屏障藥物如ETV 和TDF 的耐藥率明顯較低。一線治療的正確選擇應(yīng)當(dāng)包括強效高基因屏障藥物，以獲得長期持續(xù)的抑制病毒復(fù)制，從而在最大程度上獲得達成首要治療目標(biāo)（即防止肝病進展）的機會。大多數(shù)患者需要長期接受抗病毒治療，因此耐藥成為主要關(guān)注的問題，尤其是在使用低效、低基因屏障藥物時。強效、高耐藥屏障藥物如ETV 或TDF 可以將耐藥發(fā)生的風(fēng)險降至最小、維持將來的治療選擇和獲得長期治療成功的最大機會。處理治療失敗的患者需要嚴格的臨床準則和準確的病毒學(xué)監(jiān)

17、測，還需要恰當(dāng)應(yīng)用無交叉耐藥的互補藥物進行早期臨床干預(yù)（表1）。假如能遵循這些推薦意見，大多數(shù)需要抗病毒治療的CHB患者至少會在中短期內(nèi)從治療中受益。對經(jīng)多種藥物序貫治療的患者，有必要對藥物效力和耐藥情況進行長期監(jiān)測。最后，為提高現(xiàn)有抗病毒藥物療效和達到消除HBsAg，甚至期待下一步達到清除HBV 的目的，認識新的治療目標(biāo)仍是研究中的主要挑戰(zhàn)。專家點評上海長海醫(yī)院 萬謨彬教授經(jīng)核苷（酸）類似物（NA）治療患者因耐藥導(dǎo)致治療失敗者臨床并不少見，對于臨床處理我國醫(yī)生已有一定認識，并積累了較豐富的經(jīng)驗。本文在較全面綜述了NA 分類和耐藥發(fā)生原因并在此基礎(chǔ)上提出了治療失敗的處理建議，具有重要參考價值。其中關(guān)于治療失敗的主要措施是使